三羧酸循環(huán)通路關(guān)鍵基因單核苷酸多態(tài)性與大腸癌預(yù)后的相關(guān)性研究.pdf

1、大腸癌（colorectal cancer，CRC）是第三大惡性腫瘤，是全球癌癥發(fā)病率和死亡率的主要原因，最近，在原來一些發(fā)病率相對(duì)較低的地方發(fā)現(xiàn)大腸癌的發(fā)病率有上升趨勢(shì)，尤其是中國。近年來，遺傳因素在大腸癌發(fā)生及進(jìn)展中的作用越來越多地為人們所關(guān)注，其中單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP）是反應(yīng)人類遺傳背景最常見的變異形式。但到目前為止，與大腸癌預(yù)后顯著相關(guān)的SNP位點(diǎn)少見報(bào)道，同時(shí)，由

2、于 SNP在人群、種屬之間的遺傳差異，國外研究的顯著性SNP位點(diǎn)在我國漢族人群中未必能夠得到驗(yàn)證。所以，尋找能夠評(píng)估我國漢族人群大腸癌預(yù)后更加特異、敏感的SNP位點(diǎn)成為亟待解決的問題。
　　代謝改變是腫瘤的十大特征之一并顯著影響腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展。三羧酸循環(huán)（Tricarboxylic acid，TCA）是線粒體內(nèi)三大營養(yǎng)物質(zhì)（糖類、脂類、氨基酸）的共同代謝通路。琥珀酸脫氫酶(Succinate dehydrogenase，SDH)

3、、異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)和延胡索酸水合酶(Fumarate hydratase，F(xiàn)H)是羧酸循環(huán)通路內(nèi)的三個(gè)關(guān)鍵限速酶，隨著人們對(duì)腫瘤相關(guān)分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明三羧酸循環(huán)通路分子 SDH、IDH、FH在多種腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。多項(xiàng)研究證實(shí)用Si-RNA抑制IDH2表達(dá)可以抑制大腸癌細(xì)胞生長，而過表達(dá)該基因明顯促進(jìn)細(xì)胞增殖。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)了SDHB

4、表達(dá)下調(diào)與大腸癌組織分化相關(guān)且上調(diào)SDHB可以抑制大腸癌細(xì)胞生長與增殖。人群研究中也陸續(xù)報(bào)道了SDH、IDH、FH基因突變且直接或間接證據(jù)表明上述突變與大腸癌發(fā)生及進(jìn)展相關(guān)，但目前國內(nèi)外尚未開展上述基因SNP位點(diǎn)與大腸癌預(yù)后方面的研究。
　　目的:
　　探討三羧酸循環(huán)通路中SDH、IDH和FH基因的功能性SNPs位點(diǎn)與大腸癌預(yù)后的相關(guān)性，為大腸癌預(yù)后評(píng)估提供潛在的分子標(biāo)志物。
　　方法:
　　我們以在第四軍醫(yī)大學(xué)

5、唐都醫(yī)院及西京醫(yī)院接受大腸癌根治手術(shù)且未接受術(shù)前治療的患者為研究對(duì)象，采用前瞻性隊(duì)列研究方法，自2006年5月開始采集血液樣本，同時(shí)系統(tǒng)收集臨床信息并進(jìn)行規(guī)范化隨訪，截止2012年6月累計(jì)收集具有齊全臨床信息的大腸癌血液樣本697例。然后選取SDH、IDH和FH中的16個(gè)功能性SNPs位點(diǎn)，利用飛行時(shí)間質(zhì)譜生物芯片系統(tǒng)（MassARRAY?）進(jìn)行SNP分型檢測(cè)，結(jié)合臨床信息及隨訪資料，對(duì)SNP位點(diǎn)與CRC預(yù)后關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

6、　　結(jié)果:
　　1、我們?cè)?個(gè)基因上發(fā)現(xiàn)了4個(gè)SNP位點(diǎn)（SDHC rs12064957、SDHC rs4131826、SDHD rs544184、SDHD rs7121782）與大腸癌（CRC）生存生存風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)；在3個(gè)基因上發(fā)現(xiàn)了5個(gè)SNP位點(diǎn)（SDHC rs4131826，SDHD rs10789859、rs544184、rs7121782，F(xiàn)H rs12071124）與大腸癌（CRC）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)；2、在進(jìn)一步的累積

7、效應(yīng)分析中我們發(fā)現(xiàn)，危險(xiǎn)基因型數(shù)在大腸癌（CRC）的死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分析中呈現(xiàn)明顯的數(shù)量累積效應(yīng)，（P均小于0.001）；3、STREE軟件對(duì)各顯著SNPs位點(diǎn)進(jìn)行生存樹分析顯示：SDHC基因中rs4131826位點(diǎn)是影響大腸癌（CRC）的死亡風(fēng)險(xiǎn)最重要的位點(diǎn)，F(xiàn)H基因rs12071124位點(diǎn)是影響復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最重要的位點(diǎn)。
　　結(jié)論:
　　我們的研究提示：三羧酸循環(huán)通路代謝酶基因功能性SNPs可能與大腸癌患者預(yù)后明顯相關(guān)，該結(jié)論