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文檔簡介
1、目的
通過實驗考查三氧化二砷洗脫支架在體內(nèi)、體外的藥物釋放行為特征,為臨床合理使用提供參考依據(jù)。
方法
一、ICP-MS測定血液樣品中砷濃度的方法學(xué)研究
從特異性、線性范圍、檢出限、定量限、精密度、準確度、回收率以及質(zhì)量控制等方面對ICP-MS測定血液樣品中砷濃度的方法進行驗證。
二、體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)研究
將不同載藥量的三氧化二砷洗脫支架(10、50和250μg∕枚)置入家兔
2、髂動脈(1枚∕只),28d內(nèi)多次耳緣靜脈取血,分離得到血漿后微波消解,使用ICP-MS測定血漿砷濃度,繪制藥-時曲線,采用非房室模型統(tǒng)計矩原理計算藥物動力學(xué)參數(shù)。
于家兔耳緣靜脈注射與載藥支架等劑量的亞砷酸溶液,24h內(nèi)多次取血,血樣處理方式與檢測方法同上,將藥動學(xué)參數(shù)與置入實驗結(jié)果進行比較。
三、體外藥物釋放研究
用磷酸緩沖鹽溶液及恒溫振蕩器模擬體內(nèi)環(huán)境,對置入實驗所用的中、高劑量三氧化二砷洗脫支架進行體
3、外釋放考察,28d內(nèi)多次取樣,微波消解樣液,ICP-MS測定溶出介質(zhì)中砷濃度,繪制體外釋放曲線,將其結(jié)果與體內(nèi)釋放實驗進行比較。
直接微波消解三氧化二砷洗脫支架,ICP-MS測定樣液砷濃度,計算支架含藥量。
結(jié)果
一、ICP-MS測定血液樣品中砷濃度的方法學(xué)研究
本測定方法可有效減少質(zhì)譜干擾及非質(zhì)譜干擾,特異性較好。砷濃度在0~100ppb范圍內(nèi)對待測溶液實現(xiàn)全覆蓋,r2>0.999。儀器檢出限為
4、0.175ppb,方法定量限為5.83ppb。平行5份樣品的RSD在1.26~3.78%??偧訕踊厥章蕿?07.28%。對蝦標準物質(zhì)的質(zhì)控檢測結(jié)果與標示值基本吻合。
二、體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)研究
在支架置入后6h,3個劑量組均基本達到血漿砷濃度峰值。14d左右,體內(nèi)砷的清除開始快于支架表面 As2O3的釋放。不同劑量組的藥-時曲線走勢基本一致,血砷濃度變化平穩(wěn)。組間Cmax、AUC(0-t)和MRT(0-t)變化很小,
5、而AUC(0-∞)和MRT(0-∞)組間差異相對較大。
在靜脈注射亞砷酸溶液后,血漿砷濃度很快升高,經(jīng)過波動后在6h左右達峰,且濃度數(shù)值明顯高于支架置入實驗。組間AUC(0-t)與劑量成正相關(guān)性,r2=0.9755。三、體外藥物釋放研究
1d左右As2O3的釋放率達100%,組間劑量比值為1:5,Cmax之比為1:7.1,接近劑量比值。
50μg組的含藥量為標示值的64.61±1.66%,250μg組的含藥
6、量為標示值的74.87±0.66%。
結(jié)論
本實驗應(yīng)用微波消解、ICP-MS檢測血液樣品中砷濃度的方法準確、可靠。
三氧化二砷洗脫支架在置入家兔髂動脈后的藥物釋放過程屬于緩慢釋放,沒有突釋效應(yīng)。支架載藥量的增加不明顯增加暴露量,而是延長了暴露時間,故不有效增強砷對人體的毒性。
三氧化二砷洗脫支架的體外釋放迅速,便于常規(guī)質(zhì)控檢測。同批次支架個體含藥量差異小,但與標示值之間存在一定差距,還需改善藥物涂
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