CFTR抑制劑在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)與組織分布.pdf

1、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)是膜氯離子通道蛋白中的一種,具有磷酸依賴性,屬ATP結(jié)合蛋白-ABC超家族中的一種。CFTR氯離子通道在跨上皮離子運(yùn)輸?shù)榷喾N生理活動中起著重要作用。CFTR突變使CFTR氯離子通道不能行駛正常的離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能,可引起一系列疾病,囊性纖維化(CF)主要就是由CFTR突變引起的。CF病變影響多種上皮組織

2、和器官的正常功能。
　　 CF在體內(nèi)的研究目前還沒有找到理想的動物模型,基因打靶技術(shù)進(jìn)行基因的定點(diǎn)敲除(無蛋白產(chǎn)物表達(dá))或定點(diǎn)突變(表達(dá)致病性突變蛋白)僅限于在小鼠體內(nèi)應(yīng)用,基因打靶在大動物體內(nèi)進(jìn)行的嘗試尚無成功報(bào)道。已建立的小鼠CF模型在呼吸道下腺的分布上與人存在很大差異,致使小鼠模型不能準(zhǔn)確的表現(xiàn)出CF患者的肺部病變特征。所以需要建立一個能更好地模擬人CF病理表現(xiàn)的大動物CF病理模型。另一可行性策略為利用抑制劑誘導(dǎo)出CFTR

3、“功能敲除”引起的CF組織病理模型,即大動物體內(nèi)的CFTR氯離子通道功能被具有特異性、高親和力的CFTR抑制劑持續(xù)的抑制。利用此種方法誘導(dǎo)的病理變化的優(yōu)點(diǎn)是,具有可控性和可逆性,與基因敲除病理模型的不確定性相比,更有利于功能性的生理和病理研究。CFTR抑制劑將在建立CF大動物模型方面發(fā)揮重要作用。
　　 本課題組利用高通量篩選技術(shù)(HTS)從小分子化合物庫中篩選出一種具有高親和力的、全新的、豬的特異性CFTR小分子抑制劑pCFT

4、Rinh-A?，F(xiàn)有實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明,pCFTRinh-A在體外能夠抑制所有已知激活劑對CFTR氯離子通道的激活作用。由于小鼠生理病理模型較之豬等大型動物更容易建立,且小鼠取材容易,故將pCFTRinh-A首先在小鼠體內(nèi)進(jìn)行藥動學(xué)和組織分布考察,為建立大動物豬的CF病理模型提供依據(jù),從而對研究CF發(fā)病根源及尋找有效的治療途徑具有極其重大的意義。
　　 pCFTRinh-A是豬CFFR特異的小分子抑制劑。為研究其在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)及

5、組織分布,按20 mg·kg-1劑量,經(jīng)腹腔注射給藥,采用HPLC方法測定生物樣品中pCFTRinh-A的濃度。結(jié)果顯示:小鼠腹腔注射pCFTRinh-A后5 min即可測到藥物存在,15 min血藥濃度達(dá)峰值；藥動學(xué)特征表現(xiàn)為:pCFTRinh-A在小鼠體內(nèi)吸收分布迅速,達(dá)峰時(shí)間快,消除緩慢。pCFTRinh-A在小鼠體內(nèi)分布具有一定組織分布特異性,主要分布于肝、腎、肺組織,其次為脾、心組織,腸組織中分布很少,腦組織中分布最少。pCF