NDRG1蛋白在實(shí)體腫瘤遷移侵襲中的作用研究.pdf

1、最近，本課題組在《JournalofBiologicalChemistry》雜志報(bào)道了N-Myc下游調(diào)控基因1(NDRG1)能調(diào)控前列腺癌及結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移。在此研究過程中，我們還發(fā)現(xiàn)，NDRG1能抑制實(shí)體腫瘤細(xì)胞遷移，這一變化的具體機(jī)制尚不明確。為此，本研究以該科學(xué)問題為切入點(diǎn)，開展NDRG1對(duì)實(shí)體腫瘤遷移侵襲調(diào)控機(jī)制的研究。
　　我們首先利用了逆轉(zhuǎn)錄病毒載體構(gòu)建并篩選了穩(wěn)定的NDRG1基因過表達(dá)及沉默細(xì)胞克隆。運(yùn)用上述細(xì)胞克隆

2、，我們在結(jié)腸癌及前列腺癌中驗(yàn)證了NDRG1能夠抑制腫瘤細(xì)胞的遷移侵襲。我們發(fā)現(xiàn)，NDRG1能抑制細(xì)胞遷移的重要調(diào)控機(jī)制肌動(dòng)蛋白聚合及應(yīng)力纖維合成。進(jìn)一步深入研究后我們發(fā)現(xiàn)，NDRG1能抑制調(diào)控肌動(dòng)蛋白聚合與應(yīng)力纖維合成的重要信號(hào)傳導(dǎo)通路ROCK1/pMLC2通路。這些結(jié)果表明，NDRG1是通過抑制ROCK1/pMLC2信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而抑制了肌動(dòng)蛋白聚合與應(yīng)力纖維合成，進(jìn)而在結(jié)腸癌與前列腺癌中抑制腫瘤細(xì)胞遷移侵襲這一NDRG1抑制細(xì)胞遷

3、移侵襲的具體分子機(jī)制。在上述結(jié)論的基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步應(yīng)用新型縮氧硫脲類藥鐵離子螯合劑Dp44mT、DpC，誘導(dǎo)NDRG1蛋白表達(dá)，進(jìn)一步驗(yàn)證了上述結(jié)論。最后我們應(yīng)用免疫組化方法，研究了NDRG1蛋白在結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中的表達(dá)及其與患者預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果顯示在腫瘤組織中，NDRG1蛋白表達(dá)與在配對(duì)正常組織中相比顯著減低。其次我們分析了NDRG1與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)NDRG1表達(dá)陰性的結(jié)直腸癌患者總生存期及無瘤生存期明顯低于

4、NDRG1表達(dá)陽性患者。NDRG1可以作為判斷結(jié)直腸癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)及預(yù)后的指標(biāo)。
　　本研究明確了腫瘤抑制基因NDRG1抑制結(jié)腸癌及前列腺癌遷移侵襲的具體分子機(jī)制，豐富了NDRG1調(diào)控的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步支持了NDRG1作為一個(gè)腫瘤抑制基因在結(jié)腸癌與前列腺發(fā)生發(fā)展中的重要作用，為分子靶向抑制結(jié)腸癌與前列腺癌遷移侵襲及轉(zhuǎn)移提供了新的思路與方向。此外，腫瘤抑制基因NDRG1抑制結(jié)腸癌及前列腺癌遷移侵襲的具體分子機(jī)制，進(jìn)一步明確了鐵離