2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)是一種常見的臨床綜合征,起病急、病情危重、預(yù)后差,引起該病的基礎(chǔ)疾病涉及臨床各個學(xué)科.目前的治療藥物主要為肝素,劑量難以把握,存在誘發(fā)血小板減少、出血和骨質(zhì)疏松等眾多不良反應(yīng).由于絕大多數(shù)DIC都與TF途徑激活有關(guān),故阻斷TF途徑已成為防治DIC的新思路.動物實驗和臨床研究證明,重組TFPI對DIC具有良好的療效.但是,重組TFPI的半衰期很短,進(jìn)入血液后迅速被代謝,因此用藥量較大,持續(xù)使用時間長,臨床使用不便

2、,患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重.因此,延長重組TFPI的半衰期,可提高其臨床使用價值,是目前急待解決的問題.TFPI主要通過K3和C末端與肝細(xì)胞表面受體LRP結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞代謝.TFPI的K3和C末端富含堿性氨基酸,LRP的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含酸性氨基酸,靜電引力在兩者結(jié)合時發(fā)揮主要作用.我們應(yīng)用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)原理,在計算機(jī)工作站上對K3和C末端進(jìn)行同源模建,并與LRP進(jìn)行分子對接,發(fā)現(xiàn)了TFPI分子中與LRP相互作用的4個關(guān)鍵氨基酸;K241、K

3、254、K260和K261.將距離LRP分子最近的K254突變?yōu)橹行员彼?突變體命名為TFPI-Mut1;將4個賴氨酸全部突變?yōu)楸彼?突變體命名為TFPI-Mut4.計算機(jī)模擬顯示,引入突變后,與野生型TFPI相比,TFPI-Mut1和TFPI-Mut4在對接復(fù)合中的空間取向發(fā)生了一定程度的旋轉(zhuǎn),對接復(fù)合物的相對吉布斯自由能分別下降了17.3﹪和21.5﹪.我們以野生型TFPI基因為模板,分別用Megaprimer PCR和Gene

4、 SOEing方法獲得TFPI-Mut1和TFPI-Mut4的cDNA基因,分別實現(xiàn)了二者在大腸桿菌中的表達(dá),表達(dá)產(chǎn)物以包涵體形式存在于菌體內(nèi),表達(dá)量均約占全菌總蛋白的10﹪,經(jīng)復(fù)性、純化后獲得的重組TFPI-Mut1和TFPI-Mut4純度均大于95﹪,比活性與野生型TFPI相近,分別為18390U/mg和18350U/mg,產(chǎn)率分別為32mg/L和34mg/L.藥代動力學(xué)研究顯示,與野生型TFPI相比,TFPI-Mut1和TFPI-

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