PPARγ基因Pro12Ala、C1431T、ADIPOQ基因-11377C-G多態(tài)性及身體活動與兒童代謝綜合征的關(guān)系.pdf

1、背景和目的：
　　 代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組多種危險因素作用于個體的癥候群，以心血管損害為其主要臨床結(jié)局。主要臨床表現(xiàn)包括肥胖、血脂異常、胰島素抵抗及高血壓等。過去代謝綜合征一般發(fā)生于成人，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的變化，兒童青少年代謝綜合征患病率呈逐年增加趨勢。由于兒童代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一、社會經(jīng)濟(jì)狀況及種族之間的差異，世界范圍內(nèi)代謝綜合征患病率有所不同，約在3％～19％之間波動。

2、
　　 目前認(rèn)為代謝綜合征主要受社會經(jīng)濟(jì)因素、膳食模式、飲食習(xí)慣及身體活動等環(huán)境因素及易感基因的影響。身體活動情況是代謝綜合征最重要的環(huán)境影響因素之一，有研究顯示兒童肥胖率與身體活動情況之間存在顯著的量效關(guān)系，同時運(yùn)動療法可以降低代謝綜合征的嚴(yán)重程度及發(fā)展進(jìn)程。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）基因(PPARγ)與脂聯(lián)素(Adip

3、onectin，APN)基因(ADIPOQ)均為代謝綜合征易感基因研究的熱點(diǎn)基因。PPARγ參加脂肪細(xì)胞分化，促進(jìn)前脂肪細(xì)胞過氧化物酶體增殖物激活受體增殖并分化為成熟的脂肪細(xì)胞，同時參與脂肪合成代謝途徑，促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)甘油三脂的儲存，在控制脂肪儲存和釋放、維持機(jī)體能量平衡及促進(jìn)脂肪細(xì)胞基因表達(dá)等方面均有正向調(diào)節(jié)作用，因此PPARγ基因多態(tài)性與代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是成熟脂肪細(xì)胞特異分泌的一

4、種有抗炎、增加胰島素敏感性及心血管保護(hù)作用的脂肪細(xì)胞因子，與肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)等疾病密切相關(guān)。全基因組寬帶掃描顯示，編碼人脂聯(lián)素的基因所在區(qū)域存在T2DM和代謝綜合征的易感位點(diǎn)。近年來有研究發(fā)現(xiàn)PPARγ基因34位核苷酸C→G變異（導(dǎo)致第12位的脯氨酸替換為丙氨酸，即Pro12Ala多態(tài)性），相對于脯氨酸等位基因，丙氨酸等

5、位基因降低了對胰島素的敏感性;此外，PPARγ第六個外顯子的1431個核苷酸發(fā)生C→T轉(zhuǎn)換(C1431T)也可降低對胰島素的敏感性。ADIPOQ啟動子區(qū)域-11377C/G的多態(tài)性與代謝綜合征及其各個組成成分的關(guān)系也是近年受關(guān)注的熱點(diǎn)之一。
　　 本研究擬初步探討PPARγ的Pro12Ala、C1431T及ADIPOQ的-11377C＞G多態(tài)性、身體活動與兒童代謝綜合征的關(guān)系，并分析基因多態(tài)性之間、身體活動與基因多態(tài)性之間的交互

6、作用，為闡明兒童代謝綜合征遺傳易感性提供新線索。
　　 對象和方法：
　　 研究資料及血樣樣本來源于劉偉佳博士2009年4～6月期間做的廣州市城區(qū)兒童代謝綜合征流行特征情況調(diào)查。調(diào)查采用多階段隨機(jī)整群抽樣的方法，從廣州市10個城區(qū)中隨機(jī)抽取3個區(qū)，再隨機(jī)從樣本區(qū)中各抽取2所小學(xué)，每所小學(xué)的1～5年級各抽2個班，抽中班級的所有學(xué)生均參加體檢。本次研究的病例為接受調(diào)查的學(xué)生中經(jīng)De Ferranti兒童代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷

7、為代謝綜合征的兒童。從不患代謝綜合征，且體重指數(shù)(BMI)、腰臀比、血壓、血糖、血脂等代謝指標(biāo)均在正常范圍的被調(diào)查兒童中隨機(jī)抽取與病例例數(shù)相同的兒童作為對照。剔除標(biāo)準(zhǔn):患有心臟、肝臟、內(nèi)分泌、遺傳代謝、腎臟疾病及使用調(diào)節(jié)血壓、血脂藥物的兒童。收集所有研究對象的人口學(xué)特征、發(fā)育情況、父母文化程度、家庭人均月收入及身體活動等調(diào)查資料。采用基因擴(kuò)增-測序的方法鑒定對Pro12Ala(rs1801282)、C1431T(rs3856806)及-

8、11377C＞G(rs266729)位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。
　　 采用t檢驗、x2檢驗對病例組和對照組進(jìn)行均衡性檢驗;利用非條件Logistic回歸模型分析身體活動及基因多態(tài)性與代謝綜合征的關(guān)系。校正因素為性別、年齡、父親文化程度、母親文化程度、是否發(fā)育、家庭人均月收入等?；蚨鄳B(tài)性之間及身體活動與基因多態(tài)性間的交互作用通過叉生分析及多因素logistic回歸分析納入乘積項進(jìn)行分析。
　　 結(jié)果：
　　 1.ADIP

9、OQ-11377C＞G位點(diǎn)(rs266729)多態(tài)性可以增加兒童代謝綜合征的患病風(fēng)險。與攜帶CC基因型兒童相比，CG/GG基因型攜帶者代謝綜合征患病風(fēng)險增加，OR值為1.76(95％CI，1.01-3.09)。未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)PPARγ基因Pro12Ala位點(diǎn)(rs1801282)多態(tài)性或C1431T(rs3856806)多態(tài)性與兒童代謝綜合征患病風(fēng)險有關(guān)聯(lián)。
　　 2.與活動不足相比，活動充分可以降低兒童代謝綜合征的患病風(fēng)險，OR值

10、為0.14(95％CI,0.04-0.50)。
　　 3.PPARγ C1431T(rs3856806)與ADIPOQ1-11377C＞G(rs266729)對兒童代謝綜合征患病風(fēng)險存在交互作用。在C1431T的CC基因型中，-11377C＞G的CG/GG基因型可以增加代謝綜合征患病風(fēng)險，OR值為3.81(95％CI，1.55-9.40);在C1431T的CC/TT基因型中，-11377C＞G的CG/GG基因型與代謝綜合征無關(guān)聯(lián)

11、;與野生型純合基因型組合CC/CC相比， C1431T(CT/TT)/-11377C＞G(CG/GG)組合增加兒童代謝綜合征患病風(fēng)險，OR值為2.37(95％CI，1.00-5.62)，C1431T的合并基因型CT/TT與-11377C＞G的合并基因型CG/GG同時存在時，它們較-11377C＞G單獨(dú)存在時對兒童代謝綜合征患病風(fēng)險的增大程度有所降低。
　　 4.運(yùn)動充分率與-11377C＞G(rs266729)多態(tài)性對兒童代謝綜

12、合征患病風(fēng)險存在交互作用。以運(yùn)動不足及-11377C＞G的CC基因型為參照，運(yùn)動不足時，-11377C＞G的合并基因型CG/GG可以增加兒童代謝綜合征患病風(fēng)險，OR值為1.96(95％CI，1.06-3.59);-11377C＞G為CC基因型時，運(yùn)動充分對代謝綜合征有保護(hù)作用，OR值為0.15(95％CI，0.03-0.73)。當(dāng)運(yùn)動不足與-11377C＞G的合并基因型CG/GG同時存在時，它們與兒童代謝綜合征的患病風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。<

13、br>　　 5.-11377C＞G(rs266729)多態(tài)性可以增加兒童高血壓風(fēng)險。以CC基因型為參照，多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)-11377C＞G(rs266729)的變異基因型CG多態(tài)性可以增加兒童高血壓風(fēng)險，OR值為1.92(95％CI，1.02-3.60)。
　　 6.-11377C＞G(rs266729)多態(tài)性可以增加兒童超重/肥胖風(fēng)險。以CC基因型為參照，-11377C＞G CG/GG合并基因型有增加兒童超重/肥胖風(fēng)險OR

14、值為2.20(95％CI,1.13-4.27)。
　　 7.未發(fā)現(xiàn)Pro12Ala(rs1801282)及C1431T(rs3856806)與兒童代謝綜合征各個組成成分風(fēng)險有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。
　　 8.身體活動充分率與兒童代謝綜合征各組成成分發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。以活動不足為參照，活動充分在不同程度均可降低代謝綜合征各個組成成分風(fēng)險，高血壓組OR值為0.05(95％CI，0.01-0.44);粗腰圍組OR值為0.15(95％CI，0

15、.04-0.55);高甘油三酯組OR值為0.10(95％CI，0.02-0.47);低HDL組OR值為0.18(95％CI，0.05-0.67);肥胖/超重組OR值為0.06(95％CI，0.01-0.51)。
　　 9.C1431T(rs3856806)與-11377C＞G(rs266729)對兒童高血壓風(fēng)險存在交互作用。在C1431T的CC基因型中，與野生基因型CC相比，-11377C＞G的CG/GG基因型可以增加兒童高血壓

16、風(fēng)險，OR值為5.42(95％CI，1.83-16.05);而在CT/TT基因型中，-11377C＞G的CG/GG基因型與兒童高血壓發(fā)生無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。與野生型純合基因型組合CC/CC相比，C1431T(CC)/-11377C＞G(CG/GG)組合能增加兒童高血壓風(fēng)險， OR值為3.86(95％CI，1.53-9.73);C1431T(CC/TT)/-11377C＞G(CC)組合能增加兒童高血壓風(fēng)險，OR值為3.08(95％CI，1.32

17、-7.18); C1431T(CC/TT)/-11377C＞G(CG/GG)組合與兒童高血壓無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。交互作用分析，C1431T及-11377C＞G對兒童高血壓風(fēng)險存在交互作用(P＜0.05)。
　　 10.C1431T(rs3856806)與-11377C＞G(rs266729)對兒童粗腰圍風(fēng)險存在交互作用。在C1431T的CC基因型中，與野生基因型CC相比，-11377C＞G的CG/GG基因型可以增加兒童高腰圍風(fēng)險，OR

18、值為3.70(95％CI，1.48-9.22);而在CC/CT基因型中，-11377C＞G的CG/GG基因型與兒童粗腰圍風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。與野生型純合基因型組合CC/CC相比，C1431T(CC)/-11377C＞G(CG/GG)組合能增加兒童粗腰圍風(fēng)險，OR值為3.83(95％CI，1.65-8.88);C1431T(CC/TT)/-11377C＞G(CC)組合能增加兒童粗腰圍風(fēng)險，OR值為2.78(95％CI，1.31-5.90);

19、C1431T(CC/TT)/-11377C＞G(CG/GG)組合增加兒童粗腰圍風(fēng)險，OR值為2.95(95％CI，1.21-7.21)，即C1431T的合并基因型CT/TT與-11377C＞G的合并基因型CG/GG同時存在時，它們較各自單獨(dú)存在時對兒童粗腰圍風(fēng)險的增大程度有所降低，C1431T及-11377C＞G對兒童粗腰圍發(fā)生存在交互作用(P＜0.05)。
　　 11.C1431T(rs3856806)與-11377C＞G(r

20、s266729)對兒童超重朋巴胖存在交互作用。在C1431T的CC基因型中，與野生基因型CC相比，-11377C＞G的CG/GG基因型可以增加兒童超重/肥胖風(fēng)險，OR值為4.69(95％CI，1.73-12.72);而在CC/CT基因型中，-11377C＞G的CG/GG基因型與兒童超重/肥胖風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。與野生型純合基因型組合 CC/CC相比，C1431T(CC)/-11377C＞G(CG/GG)組合能增加兒童超重/肥胖風(fēng)險，OR值

21、為5.59(95％CI，2.20-14.19); C1431T(CC/TT)/-11377C＞G(CC)組合能增加兒童超重/肥胖風(fēng)險，OR值為4.00(95％CI，1.71-9.36);C1431T(CC/TT)/-11377C＞G(CG/GG)組合增加兒童超重/肥胖風(fēng)險，OR值為3.08(95％CI，1.10-8.68)，即C1431T的合并基因型CT/TT與-11377C＞G的合并基因型CG/GG同時存在時，它們較各自單獨(dú)存在時對兒

22、童超重朋巴胖風(fēng)險的增大程度有所降低，C1431T及-11377C＞G對兒童超重/肥胖發(fā)生風(fēng)險存在交互作用(P＜0.05)。
　　 12.C1431T(rs3856806)與-11377C＞G(rs266729)對兒童高甘油三酯風(fēng)險存在交互作用。在C1431T的CC基因型中，與野生基因型CC相比，-11377C＞G的CG/GG基因型可以增加兒童高甘油三酯風(fēng)險，OR值為3.73(95％CI，1.42-9.82);而在CC/CT基因型

23、中，未發(fā)現(xiàn)-11377C＞G的CG/GG基因型與兒童高甘油三酯風(fēng)險有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。與野生型純合基因型組合CC/CC相比，C1431T(CC)/-11377C＞G(CG/GG)組合能增加兒童高甘油三酯風(fēng)險，OR值為3.57(95％CI，1.50-8.49);C1431T(CC/TT)/-11377C＞G(CC)組合能增加兒童高甘油三酯風(fēng)險，OR(95％CI)為2.79(1.30-5.98);未發(fā)現(xiàn)C1431T(CC/TT)/-11377C＞

24、G(CG/GG)組合與兒童高甘油三酯風(fēng)險有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)， C1431T的合并基因型CT/TT與-11377C＞G的合并基因型CG/GG同時存在時，它們較各自單獨(dú)存在時對兒童高甘油三酯風(fēng)險的增大程度有所降低，C1431T及-11377C＞G對兒童高甘油三酯風(fēng)險存在交互作用(P＜0.05)。
　　 13.C1431T(rs3856806)與-11377C＞G(rs266729)對兒童低HDL風(fēng)險不存在交互作用。而在C1431T的CC基

25、因型中，與野生基因型CC相比，-11377C＞G的CG/GG基因型可以增加兒童低HDL風(fēng)險，OR值為3.43(95％CI，1.33-8.91);未發(fā)現(xiàn)-11377C＞G的CG/GG基因型與兒童低HDL風(fēng)險有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。
　　 結(jié)論：
　　 1.ADIPOQ-11377C＞G(rs266729)的變異基因型CG/GG能增加兒童代謝綜合征患病風(fēng)險。
　　 2.未發(fā)現(xiàn)PPARγPro12Ala(rs1801282)及C

26、1431T(rs3856806)多態(tài)性與兒童代謝綜合征患病風(fēng)險有關(guān)聯(lián)2.身體活動充分可以降低兒童代謝綜合征患病風(fēng)險及其各個組分的發(fā)生風(fēng)險。
　　 3.-11377C＞G(rs266729)的變異基因型(CG/GG)能增加兒童高血壓及超重/肥胖風(fēng)險。Pro12Ala(rs1801282)及C1431T(rs3856806)多態(tài)性與兒童代謝綜合征各個組分風(fēng)險無關(guān)聯(lián)。
　　 4.C1431T(rs3856806)與-11377

27、C＞G(rs266729)對兒童代謝綜合征患病風(fēng)險有交互作用。C1431T與-11377C＞G的聯(lián)合作用小于-11377C＞G的單獨(dú)效應(yīng)。
　　 5.運(yùn)動充分率與-11377C＞G(rs266729)多態(tài)性對兒童代謝綜合征患病風(fēng)險存在交互作用。運(yùn)動充分率與-11377C＞G的聯(lián)合作用小于-11377C＞G的單獨(dú)效應(yīng)。
　　 6.C1431T(rs3856806)與-11377C＞G(rs266729)對兒童高血壓、粗腰圍