擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中靜脈應用依諾肝素與普通肝素的比較研究.pdf

1、冠狀動脈性心臟病(CHD)是中老年人最常見的疾病之一，也是導致人類疾病死亡的首位原因，目前的治療之一為進行冠狀動脈造影來決定下一步的治療方案。造影后可以行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者所占的比例越來越大。PCI術(shù)中的抗凝治療非常重要，通常應用普通肝素(UFH)，靜注普通肝素抗凝的敏感性及肝素的代謝存在著很大的個體差異，肝素進入血流與多種血漿蛋白結(jié)合后，其抗凝活性減少到一個低水平，肝素還與內(nèi)皮細胞以及巨噬細胞相結(jié)合，這使其藥效動力學

2、和藥代動力學變得復雜而難以預測。近些年來低分子肝素(LMWH)的應用越來越廣泛，LMWH與巨噬細胞和內(nèi)皮細胞結(jié)合較少，不易被血小板第四因子滅活，很少與血漿蛋白結(jié)合，由于它的內(nèi)在優(yōu)點使其在很多的抗凝領(lǐng)域里取代了UFH。隨著低分子肝素的大規(guī)模應用已經(jīng)有許多臨床研究顯示其可能在擇期PCI術(shù)中替代普通肝素來進行抗凝治療。 根據(jù)查閱文獻本試驗選用伊諾肝素作為試驗組的用藥。由于目前根據(jù)指南要求術(shù)中應用70-100U/Kg的普通肝素后，其抗凝

3、強度大部分達不到安全有效的規(guī)定標準，因此設(shè)計試驗試圖初步探討下列問題：提高各指南要求的普通肝素的給藥劑量后其抗凝強度結(jié)果會如何?根據(jù)本中心的經(jīng)驗在PCI術(shù)中應用125U/Kg的普通肝素后其抗凝達標率如何?活化凝血時間是否一定需要監(jiān)測?PCI術(shù)中應用體重調(diào)整劑量的伊諾肝素是否安全有效?其達標率如何?是否需要監(jiān)測抗Xa因子活性?與同期對照的普通肝素相比，有否優(yōu)越性?伊諾肝素取代普通肝素作為擇期PCI術(shù)中抗凝治療的可行性如何?本文就伊諾肝素與

4、普通肝素在PCI術(shù)中抗凝治療進行了安全性和有效性的觀察和對比，擬對PCI術(shù)中應用伊諾肝素進行抗凝治療提供依據(jù)。 材料與方法: 一、研究對象及分組 患者均選自2006年1月至2006年12月間中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院循環(huán)病房住院的患者，將根據(jù)入選標準和排除標準入選的患者應用隨機數(shù)字表法隨機分為試驗組(術(shù)中應用伊諾肝素)與對照組(術(shù)中應用普通肝素)。共入選患者74例，男47例，女27例，其中試驗組32例，男21例，女

5、11例，具陳舊心肌梗死病史者10例，心絞痛病史者22例，平均年齡59.7±9.1歲；對照組42例，男26例，女16例，具陳舊心肌梗死病史者15例，心絞痛病史者27例，平均年齡60.1±9.8歲。 二、主要試劑及藥物抗 Xa因子試劑盒為意大利Chromogenix公司生產(chǎn)，包括S-2222、Factor Xa、Buffer、Antithrombin、Normal Plasms；伊諾肝素由賽諾菲．安萬特公司生產(chǎn)，商品名克賽；

6、普通肝素由徐州萬邦生化制藥有限公司生產(chǎn)。 三、給藥方法 對照組按125U/Kg給予普通肝素，測定活化凝血時間(ACT)并定義術(shù)中300-350秒為有效抗凝；試驗組按1mg/kg給予伊諾肝素，測定抗Xa因子活性，定義0.5-1.8IU/ml為有效抗凝，術(shù)后隨訪觀察30天主、次要終點結(jié)果，包括48小時內(nèi)的嚴重出血與輕度出血、72小時內(nèi)的血栓事件、48小時外的嚴重出血、30天內(nèi)的全因死亡、非致死性心肌梗死、緊急靶血管血運重建。

7、 四、標本測定 (1)對照組患者于用藥后5分、60分、120分、240分時取肘正中靜脈全血2ml應用Hemochron法(激活凝血的試劑為硅藻土)測定ACT時間。 (2)試驗組患者于用藥后5分及60分時取肘正中靜脈全血2m130分鐘內(nèi)3000轉(zhuǎn)/分離心取血漿．70℃保存，應用美國BeckMan公司的BeckMan Du640光學分析儀測定抗Xa因子活性。 試驗原理如F： Heparin+AT(ex

8、cess)→[Heparin·AT][Heparin·AT]+FXa(excess)→[Heparin·AT·FXa]+FXa(remaining)FXaS．2222→Peptide+pNA五、統(tǒng)計學處理數(shù)據(jù)應用SPSS12．0統(tǒng)計軟件處理，各計量資料以均數(shù)±標準差(x±S)表示，計數(shù)資料采用x<'2>檢驗，以P<0.05為有統(tǒng)計學意義。 結(jié)果: 一、ACT時間測定結(jié)果結(jié)果顯示對照組在5分、60分、120分、240分鐘時

9、的ACT時間分別為371±39秒，332±34秒，258±39秒，175±24秒，術(shù)中有效抗凝達標率為40.5％，其中未達標的25例患者中的24例為抗凝過度(57.1％)，其ACT時間平均為401±27秒，僅1例患者為ACT時間均低于300秒。 二、抗Xa因子活性測定結(jié)果試驗組最大抗Xa因子活性為0.91±0.27 IU/ml，最低為0.73±0.22IU/ml，術(shù)中有效抗凝達標率為90.6％。試驗組一例患者出現(xiàn)血腫，其抗Xa因

10、子活性為0.97IU/ml和0.75IU/ml。試驗組與對照組相比有效抗凝達標率高，其P<0.05。 三、隨訪結(jié)果 試驗組1例患者術(shù)后發(fā)生輕度出血，為股動脈穿刺處血腫，其余所有患者未發(fā)生隨訪事件。 討論: 在PCI術(shù)中利用普通肝素進行抗凝治療應用廣泛，給藥方式為固定劑量彈丸式注射或根據(jù)體重調(diào)節(jié)給藥劑量。靜注普通肝素迅速產(chǎn)生抗凝作用，抗凝的敏感性及肝素的代謝存在著很大的個體差異，其抗凝活性的消除相的半衰期與

11、劑量有關(guān)，如100U/kg、200U/kg、400U/kg的t<,1/2>分別為1、1．6、2．5小時，持續(xù)靜點并不能達到穩(wěn)態(tài)血濃度，原因是其消除相的劑量依賴動力學而且可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取所致，因此，普通肝素的抗凝強度不好預測，所以根據(jù)各指南要求術(shù)中測定ACT時間來調(diào)整肝素用量。但隨著PCI治療的大量應用，術(shù)者的技術(shù)水平不斷得到提高，隨之而來的就是手術(shù)時間的縮短，目前國內(nèi)的大部分導管室術(shù)中通常不監(jiān)測ACT時間。PCI術(shù)中有效抗凝的最低A

12、CT時間尚未明確，這就給接受PCI治療的患者帶來了潛在的危險，一些患者可能在低ACT值的狀態(tài)下手術(shù)。 LMwH是肝素分子經(jīng)化學或酶降解的片段，分子量在4000-6000之間，低分子肝素仍具有與普通肝素相同的被抗凝血酶Ⅲ識別的五聚糖片段，從而抑制Xa因子；然而因為抑制Ⅱ a因子所需的長分子在低分子肝素較普通肝素少，故抑制Ⅱa因子的作用相對較弱。低分子肝素的抗Xa/Ⅱ a活性的比率明顯高于普通肝素，如普通肝素為1：1，則不同的低分子肝素為2

13、：1至4：1。 根據(jù)凝血瀑布學說，組織因子途徑負責體內(nèi)凝血過程的啟動，由此而產(chǎn)生的微量凝血酶對因子xI激活是組織因子途徑與內(nèi)源性途徑發(fā)大反應的銜接點，由此激活因子X為Xa，繼續(xù)大量激活凝血酶。而1個單位因子Xa能生成50U凝血酶，抑制Xa因子可以從級聯(lián)放大反應的頂端抑制凝血酶的生成，使得凝血酶的生成大大減少。由于低分子肝素抗Xa/Ⅱ a的比例增高，從而使抑制凝血酶生成的效率更高。低分子肝素不易被血小板第1V因子滅活，很少與血漿蛋

14、白結(jié)合，與內(nèi)皮細胞、巨噬細胞和細胞外基質(zhì)的結(jié)合及滅活減少，其抗凝活性更易于預測。 本試驗的結(jié)果顯示伊諾肝素可以在擇期PCI術(shù)中進行抗凝治療，其療效確切，有效抗凝達標率高，因此無需監(jiān)測其抗凝活性，術(shù)后可以立即拔出股動脈鞘管壓迫止血，減輕了醫(yī)生的工作強度，減少了患者的平臥時間；提高2001年ACC/AHA經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南要求的普通肝素用量后，術(shù)中的有效抗凝達標率為40.5％，較既往文獻報導有所提高，未達到標準的結(jié)果絕大部分為

15、抗凝過度，但在抗凝過度的患者中，未發(fā)現(xiàn)出血增加的傾向，提示125U/kg的普通肝素可以用于擇期PCI術(shù)中的抗凝治療。 結(jié)論: 1．于擇期PCI術(shù)中靜脈應用1mg/kg劑量的伊諾肝素作為抗凝藥物是安全有效的，術(shù)中不需要監(jiān)測抗Xa因子活性。 2．在擇期PCI術(shù)中應用125U/kg劑量的普通肝素存在抗凝過度的情況，但未發(fā)現(xiàn)其出血傾向的增加，因此如果適當提高抗凝強度的規(guī)定范圍，則其應用安全有效，不需要監(jiān)測ACT時間來調(diào)整