高遷移率蛋白1通過ERK及JNK信號通路調(diào)節(jié)急性髓系白血病細胞自噬的研究.pdf

1、高遷移率族蛋白-1（High-mobility group box1，HMGB1）作為染色質(zhì)綁定的核蛋白，是最典型的損傷相關(guān)模式分子（damage-associated molecular pattern，DAMP）。在細胞內(nèi)，HMGB1扮演著染色質(zhì)結(jié)合分子的作用，促進p53，p73，Rel/NF-κB，雌激素受體與特定DNA靶點上轉(zhuǎn)錄蛋白結(jié)合。在細胞外，HMGB1通過與許多受體如晚期糖基化終產(chǎn)物(RAGE)、Toll樣受體(TLR)等

2、結(jié)合，參與了多種生物學過程，如炎癥、細胞遷移、細胞分化和腫瘤發(fā)生。最新研究證明HMGB1在腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮了重要的核心作用，在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)mRNA水平上HMGB1表達上調(diào)，因此，探討HMGB1配體及受體在癌癥研究中的作用具有重要意義。
　　 自噬發(fā)生在所有細胞中，并可能發(fā)揮“管家”作用，通過對長壽命蛋白質(zhì)和損傷細胞器的回收，并在應(yīng)激壓力下，為細胞的長時期生存提供底物，在細胞的新陳代謝過程中，發(fā)揮著維持動態(tài)平衡的作用。自噬發(fā)生在

3、微環(huán)境紊亂之時，如:H2O2、雷帕霉素、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體毒素、缺氧、異常細胞生長及營養(yǎng)匱乏。自噬參與了多種疾病的發(fā)生，如神經(jīng)退行性疾病、感染、心臟疾病、自噬性細胞死亡與癌癥。研究提示:在血液腫瘤化療多藥耐藥中，自噬發(fā)揮了極其重要的作用。
　　 研究表明，在急性淋巴細胞性白血病患兒血清中，HMGB1的表達水平顯著提高。最新實驗提示:在白血病細胞中HMGB1通過激活PI3KC3-MEK-ERK通路發(fā)揮著促進自噬的作用。自噬可能是HMG

4、B1介導的化療耐藥的重要機制。然而，在急性髓系白血病中，HMGB1與自噬的相關(guān)性還不是很清楚。
　　 本研究證明，HMGB1過表達通過增強自噬途徑而非減少凋亡途徑，從而降低急性髓系白血病細胞株（K562細胞）對常規(guī)化療藥物的敏感性;降低HMGB1的表達則增強了白血病細胞對化療的敏感性;HMGB1的過表達增加了自噬小體和自噬泡的生成，從mRNA水平促進了哺乳動物自噬關(guān)鍵基因Beclin-1，VSP34和UVRAG的表達，從蛋白水平

5、促進了p-Bcl-2和LC3Ⅱ的表達;熒光素酶報告系統(tǒng)表明HMGB1過表達可以促進細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellularregulated protein kinases，ERK)和C-氨基末端激酶（C-N-terminalkinase，JNK）的協(xié)同轉(zhuǎn)錄活性，反之，HMGB1缺失表達則降低了ERK和JNK的協(xié)同轉(zhuǎn)錄活性。HMGB1通過對轉(zhuǎn)錄因子ERK和JNK的調(diào)控影響自噬的發(fā)生，為急性髓系白血病的治療提供了一個嶄新的研究方向。