系統(tǒng)性紅斑狼瘡腫瘤壞死因子受體Ⅱ196位基因多態(tài)及功能研究.pdf

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是典型的非器官特異性自身免疫病,體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗體是其主要的病理改變.SLE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞的病態(tài)活化和B淋巴細(xì)胞的內(nèi)源性過度激活及其產(chǎn)生的致病性自身抗體在SLE的發(fā)病中起重要作用.流行病學(xué)調(diào)查提示SLE的發(fā)病與遺傳有關(guān).利用與自發(fā)性狼瘡樣鼠模型的易感基因同源性比較,全基因組掃描連鎖分析發(fā)現(xiàn)許多人類SLE的易感區(qū)域,目前的熱點(diǎn)集中在

2、人類的1號染色體上.其中有兩項(xiàng)獨(dú)立的研究在不同的種族中發(fā)現(xiàn)1p36與SLE存在連鎖.腫瘤壞死因子受體Ⅱ(tumor necrosis factor receptor Ⅱ,TNFRⅡ)基因就定位于1P36.其196位存在ATG→AGG基因多態(tài)性,可以引起甲硫氨酸(M)→精氨酸(R)的置換.最近有研究發(fā)現(xiàn)日本人中SLE患者TNFRⅡ 196R等位基因頻率明顯高于正常人,提示日本人TNFRⅡ 196R與SLE相關(guān).但在高加索人和韓國人中卻沒有

3、類似的結(jié)果.另外在高加索人群中發(fā)現(xiàn)TNFRⅡ 196R與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān).我國目前尚沒有TNFRⅡ基因多態(tài)性與SLE關(guān)系的大樣本研究.腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα,TNFα)通過與其受體(TNFR Ⅰ和TNFRⅡ)特異性的結(jié)合,依賴所在細(xì)胞的種類,分化程度和TNFR Ⅰ/TNFRⅡ的比例等發(fā)揮廣泛而多樣的生物學(xué)作用,包括凋亡,細(xì)胞毒,增殖,誘導(dǎo)其他炎癥因子合成和分泌等.TNFRⅡ主要介導(dǎo)TNFα對T和B

4、淋巴細(xì)胞的增殖作用,并可以脫落下來形成可溶性TNFRⅡ(sTNFRⅡ),拮抗TNFα的生物學(xué)活性.大量研究表明TNFα作為前炎癥因子依賴劑量和病期對狼瘡樣鼠模型尤其是狠瘡性腎炎有加重或是緩解的作用.TNFα對人類SLE的作用目前尚不清楚,有研究表明TNF α和sTNFRⅡ在人類SLE活動期明顯高于緩解期.并與SLE的活動性相關(guān),提示TNF α/sTNFRⅡ平衡在SLE的發(fā)生發(fā)展中起重要作用.TNFRⅡ胞外區(qū)包括四個(gè)富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域(c

5、ysteine-rich domain,CRD).與TNFα結(jié)合的是CRD2和CRD3,CRD1可以在配體結(jié)合之前誘導(dǎo)同源受體形成寡聚體,以利于配體受體快速有效的結(jié)合.目前對TNFRⅡ的CRD4研究較少,推測CRD4在同源受體寡聚化,維持TNFRⅡ的空間構(gòu)像和從胞膜脫落下來形成sTNFRⅡ等方面有重要作用.TNFRⅡ196位編碼的氨基酸就位于CRD4中靠近胞膜側(cè).196M/R基因多態(tài)性是否會對TNFRⅡ功能產(chǎn)生影響尚無文獻(xiàn)報(bào)道.因此,本