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文檔簡介
1、目的:乳腺癌(Breast cancer, BC)是女性最常見的惡性腫瘤之一,乳腺癌相關(guān)基因的功能學(xué)異常與乳腺癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)已得到廣泛認可。早期研究多關(guān)注編碼基因的單核苷酸多態(tài)(SNP),這是人類可遺傳變異中最常見的一種,被認為是人類疾病易感性和藥物敏感性的決定性因素之一。隨著分子生物學(xué)研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)DNA序列以外的調(diào)控異常在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中更為普遍,這種不依賴于DNA序列變化的可遺傳調(diào)控稱為表觀遺傳(Epigenetics)
2、改變,主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和microRNAs等。與傳統(tǒng)的蛋白類生物標志物相比,DNA甲基化改變常常是細胞癌變過程中更為早期的事件,可能在腫瘤早期診斷中具有更大的價值,有望成為乳腺癌患者診斷和預(yù)后的潛在生物標志物。本次研究旨在(1)探討乳腺癌相關(guān)基因的異常甲基化頻率及應(yīng)用于乳腺癌診斷的臨床價值;(2)系統(tǒng)評價與乳腺癌相關(guān)的BRCA1基因啟動子甲基化和乳腺癌患者臨床預(yù)后之間的關(guān)系。
方法:本研究分兩部分,
3、第一部分,采用病例對照研究設(shè)計和分子流行病學(xué)研究方法,分析BRCA1,GSTP1,P16INK4A,MGMT,PTEN,RARβ2和CCND2基因甲基化與乳腺癌的關(guān)聯(lián)。共納入70例臨床確診的乳腺癌患者為病例組,并以20例罹患乳腺良性疾病(Benign breast disease,BBD)的患者作為對照。采用甲基化特異性PCR(Methylation-specific PCR,MSP)方法檢測候選基因的啟動子區(qū)甲基化情況,并應(yīng)用免疫組化
4、實驗檢測相關(guān)基因的蛋白表達。采用靈敏度、特異度和受試者工作特征(Receiver operator characteristic,ROC)曲線下面積(Area underthe curve,AUC)表示DNA甲基化生物標志物應(yīng)用于乳腺癌診斷的價值。第二部分,根據(jù)PRISMA指南,應(yīng)用meta分析系統(tǒng)評價乳腺癌相關(guān)基因BRCA1甲基化與疾病預(yù)后的關(guān)聯(lián)。文獻來源于PubMed, Web of Science和Embase數(shù)據(jù)庫,文獻檢索截止
5、日期為2014年12月。采用合并風(fēng)險比(Hazard ratio,HR)及其95%可信區(qū)間(Confidence interval,CI)來評價對預(yù)后的效應(yīng)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果來選擇隨機效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型進行分析。
結(jié)果:(1)分子流行病學(xué)研究顯示,94.3%的乳腺癌患者至少有一個基因發(fā)生甲基化,乳腺癌組織中BRCA1,GSTP1,P16INK4A,MGMT, PTEN,RARβ2和CCND2的甲基化率分別為24.3%,3
6、1.4%,40.0%,27.1%,48.6%,55.7%和67.1%,均高于對照組(0%,0%,20.0%,25.0%,40.0%,40.0%和40.0%)。免疫組化研究證實BRCA1和GSTP1高甲基化與基因表達下降低有關(guān)。診斷試驗發(fā)現(xiàn)BRCA1和GSTP1聯(lián)合使用診斷乳腺癌的AUC為0.721(95% CI:0.616-0.827),診斷界值確定為1,即任一基因發(fā)生甲基化時,靈敏度和特異度分別為44.3%和100.0%。7個基因聯(lián)合
7、分析AUC為0.741(95% CI:0.631-0.850),診斷界值為3,即有3個基因發(fā)生甲基化時,靈敏度和特異度分別為58.6%和80.0%。(2) Meta分析共納入11篇文獻,3374名患者。BRCA1基因高甲基化與乳腺癌患者總生存期(Overallsurvival,OS)縮短有關(guān),合并HR(95% CI)為2.11(1.42-3.13);應(yīng)用Cox回歸模型調(diào)整混雜因素后合并HR(95% CI)為1.83(1.08-3.09)
8、。當采用無病生存期(Diseasefree survival,DFS)作為結(jié)局指標時,單因素和多因素分析得到合并HR(95% CI)分別為2.30(1.35-3.93)和3.72(1.65-8.38)。按樣本類型分層分析OS與BRCA1甲基化關(guān)系,使用福爾馬林固定石蠟包埋(Formalin-fixed paraffin-embedded,F(xiàn)FPE)組織檢測甲基化時合并HR(95% CI)為1.75(1.25-2.46),采用新鮮冷凍組織
9、檢測甲基化時合并HR(95% CI)為1.38(0.16-11.84),采用血漿樣本檢測甲基化時合并HR(95% CI)為5.97(2.35-15.13)。按樣本類型分層分析DFS與BRCA1關(guān)系,采用FFPE樣本的合并HR(95% CI)為1.85(0.99-3.49),采用新鮮冷凍組織的合并HR(95%CI)為2.78(1.47-5.28)。BRCA1基因高甲基化能縮短三陰乳腺癌(Triple-negativebreast canc
10、er, TNBC)患者的DFS(合并HR:0.38,95% CI:0.24-0.62),在非TNBC患者中,合并HR(95% CI)為1.58(1.20-2.07)。
結(jié)論:乳腺癌組織中BRCA1,GSTP1,P16INK4A,MGMT, PTEN, RARβ2和CCND2基因發(fā)生不同程度的甲基化改變,且這種異常甲基化與多種臨床病理特征相關(guān)。BRCA1和GSTP1基因高甲基化在乳腺癌中更為常見,具有潛在的乳腺癌診斷價值。Met
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