吡唑化合物Pyr3干預對壓力負荷誘導的大鼠左心室肥厚的影響.pdf

1、背景和目的：長期高血壓引起的左心室肥厚(left ventriclehypertrophy, LVH)最終將會進展為心衰、心律失常、缺血甚至猝死等，阻止和逆轉(zhuǎn)LVH已經(jīng)成為近年來心血管疾病研究的最主要方向之一。從LVH的形成機制中尋找有效的藥理學作用靶點是近年的研究熱點。瞬時受體電位通道C亞族(transient receptor potential canonical，TRPC)是位于細胞膜上的非選擇性Ca2+通道，TRPC3是其重要

2、家族成員之一。近年來多項研究顯示TRPC通道特別是TRPC3通道通過調(diào)節(jié)心肌細胞肥大前Ca2+變化，激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin，CaN)/活化T細胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)信號通路信號通路來調(diào)節(jié)心臟肥大過程。本研究通過腹主動脈縮窄術(shù)(abdominal aortaconstriction，AAC)建立壓力負荷誘導左心室肥厚大鼠模型，運用TRPC3的選擇性阻

3、滯劑Pyr3(Ethyl-1-(4-(2，3，3-trichloroacrylamide)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazole-4-carboxylate)進行體內(nèi)干預，旨在探討pyr3的體內(nèi)干預對壓力負荷大鼠左心室肥厚程度及心臟TRPC3和CaN Aβ蛋白和mRNA表達的影響。
　　方法：采用AAC手術(shù)建立左心壓力負荷模型。30只200-240g雄性SD大鼠隨機分為五個組(n=6):假

4、手術(shù)對照組、手術(shù)對照組、假手術(shù)后全程給藥組、手術(shù)后后期給藥組，手術(shù)后全程給藥組。觀察各組術(shù)前及術(shù)后第2、4、6周末血壓變化。6周末，計算各組大鼠左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）、左室心肌細胞橫徑(left cventricular transdiameter，LVTDM)，逆轉(zhuǎn)錄多聚酶連反應(Reversetranscription polymerase chain reaction，R

5、T-PCR)檢測TRPC3和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶Aβ(calcineurin Aβ，CaNAβ)的mRNA表達水平，免疫組織化學和蛋白免疫印跡檢測TRPC3和CaN Aβ的蛋白表達。
　　結(jié)果：手術(shù)對照組大鼠術(shù)后第2、4、6周末血壓顯著高于假手術(shù)對照組(P＜0.05)，三個手術(shù)組之間、兩個假手術(shù)組之間各時期血壓均無顯著差異。與假手術(shù)對照組相比，手術(shù)對照組左室心肌肥厚相關(guān)指標(LVMI和LVTDM)及TRPC3、CaN Aβ蛋白和mRNA

6、表達顯著增加;假手術(shù)后全程給藥組肥厚相關(guān)指標無顯著變化，而TRPC3和CaN Aβ蛋白及mRNA的表達量顯著增加(P＜0.05)。與手術(shù)對照組比較，手術(shù)后全程給藥組肥厚相關(guān)指標、TRPC3及CaNAβ蛋白和mRNA表達均明顯降低(P＜0.05);手術(shù)后后期給藥組肥厚相關(guān)指標和CaN Aβ蛋白和mRNA的表達下降(P＜0.05)，而TRPC3的蛋白和mRNA表達未見顯著降低。
　　結(jié)論：pyr3體內(nèi)干預能夠一定程度上阻止壓力負荷導致