CYP3A4-5和MDR1基因多態(tài)性對(duì)肝移植術(shù)后早期他克莫司個(gè)體化用藥及肝腎功能恢復(fù)的影響.pdf

1、目的：①總結(jié)肝移植術(shù)后早期免疫抑制劑他克莫司用量及其血藥濃度的個(gè)體化差異的特點(diǎn)。②探討探討CYP3A4(rs2242480)、CYP3A5(rs776746)及MDRI(C1236T(rs1128503)、G2677T/A(rs2032582)、C3435T(rs1045642))基因多態(tài)性與肝移植術(shù)后早期他克莫司用量及其血藥濃度的個(gè)體化差異及肝腎功能恢復(fù)的關(guān)系。為CYP3A4、CYP3A5及MDRI基因多態(tài)性指導(dǎo)肝移植術(shù)后早期他克莫司

2、個(gè)體化用藥研究提供依據(jù)。
　　方法：統(tǒng)計(jì)我院以他克莫司為基礎(chǔ)免疫抑制劑治療38例肝移植患者,采用基因芯片法測(cè)定CYP3A4、CYP3A5及MDRI基因多態(tài)性,用均相酶擴(kuò)大免疫分析法(enzymemultipliedimmunoassaytechnique,EMIT)測(cè)定患者他克莫司全血藥物谷濃度,并收集患者肝移植術(shù)后第1周、2周、4周時(shí)的他克莫司的用量(D)、血藥谷濃度(C)、校正后的C/D比值、血清肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、凝

3、血功能(INR)。
　　結(jié)果：①肝移植術(shù)后早期他克莫司的口服需藥劑量及校正后的C/D值存在很大個(gè)體差異。②38例肝移植患者中,CYP3A4C/C型有14例、CYP3A4C/T型有19例、CYP3A4T/T型有4例、基因未檢測(cè)出視為缺失1例,各基因型發(fā)生頻率分別為37.8％、51.4%、10.8%;相比CYP3A4C/T基因型和CYP3A4T/T基因型兩組,CYP3A4C/C組他克莫司的需藥量最低(P<0.05),而校正后的C/D比

4、值在術(shù)后1周最高(P<0.05),在術(shù)后2周C/D比值只有CYP3A4C/C比CYP3A4C/T組高(P<0.05),在術(shù)后4周均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;谷丙轉(zhuǎn)氨酶在術(shù)后一周CYP3A4C/C基因型比CYP3A4C/T恢復(fù)慢(P<0.05),而到術(shù)后4周CYP3A4C/C基因型比CYP3A54T/T恢復(fù)慢(P<0.05),血肌酐在術(shù)后2周CYP3A4C/C基因型比CYP3A4C/T恢復(fù)慢(P<0.05),而INR比值CYP3A4C/C基因型比CY

5、P3A54T/T恢復(fù)慢(P<0.05)。③38例肝移植患者中CYP3A5A/A型有5例、CYP3A5A/G型有15例、CYP3A5G/G型18例,發(fā)生頻率分別為13.1%、39.5%、47.4%;相比CYP3A5A/A基因型和CYP3A5A/G基因型兩組,CYP3A5G/G組他克莫司的需藥量最低(P<0.05),而校正后的C/D比值最高(P<0.05);血肌酐在術(shù)后2周、4周CYP3A5G/G比CYP3A5A/G恢復(fù)慢(P<0.05),

6、谷丙轉(zhuǎn)氨酶術(shù)后2周CYP3A5G/G比CYP3A5A/A恢復(fù)慢(P<0.05),在術(shù)后4周CYP3A5G/G比CYP3A5A/A和CYP3A5A/G恢復(fù)慢(P<0.05)。INR比值在術(shù)后2周CYP3A5G/G比CYP3A5A/G恢復(fù)慢(P<0.05)。④MDRI不同位點(diǎn)的基因多態(tài)性分布不同,MDR1C1236T,G2677AT和C3435T基因多態(tài)性與他克莫司劑量及校正后的C/D值無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;谷丙轉(zhuǎn)氨酶C3435T野生純合型比突

7、變純合型在術(shù)后1周、2周恢復(fù)慢(P<0.05),G2677AT中野生純合型比雜合型和突變純合型在術(shù)后1周恢復(fù)慢(P<0.05),在術(shù)后2周野生純合型比突變純合型比恢復(fù)慢(P<0.05)。
　　結(jié)論：①肝移植患者術(shù)后早期免疫抑制劑他克莫司的治療用量存在較大個(gè)體差異。②CYP3A4和CYP3A5的基因多態(tài)性可能是肝移植患者術(shù)后早期他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)顯著個(gè)體差異的重要因素。MDR1基因多態(tài)性與肝移植患者術(shù)后早期他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)無顯著相

8、關(guān)性。③CYP3A4和CYP3A5的基因多態(tài)性能夠幫助指導(dǎo)肝移植受體術(shù)后早期制定他克莫司理想的個(gè)體化給藥,具有臨床可行性和良好的應(yīng)用前景。④CYP3A4慢代謝型(C/C)比快代謝型(C/T,T/T)需要更低劑量的他克莫司便可達(dá)到目標(biāo)血藥濃度水平。CYP3A5慢代謝型(G/G)較快代謝型(A/A,A/G)需要更低劑量的他克莫司便可達(dá)到目標(biāo)血藥濃度水平。⑤CYP3A4和CYP3A5的基因多態(tài)性可能是影響肝移植術(shù)后早期肝腎功能恢復(fù)重要因素之一