CYP3A4-5和MDR1基因多態(tài)性對肝移植術后早期他克莫司個體化用藥及肝腎功能恢復的影響.pdf

1、目的：①總結(jié)肝移植術后早期免疫抑制劑他克莫司用量及其血藥濃度的個體化差異的特點。②探討探討CYP3A4(rs2242480)、CYP3A5(rs776746)及MDRI(C1236T(rs1128503)、G2677T/A(rs2032582)、C3435T(rs1045642))基因多態(tài)性與肝移植術后早期他克莫司用量及其血藥濃度的個體化差異及肝腎功能恢復的關系。為CYP3A4、CYP3A5及MDRI基因多態(tài)性指導肝移植術后早期他克莫司

2、個體化用藥研究提供依據(jù)。
　　方法：統(tǒng)計我院以他克莫司為基礎免疫抑制劑治療38例肝移植患者,采用基因芯片法測定CYP3A4、CYP3A5及MDRI基因多態(tài)性,用均相酶擴大免疫分析法(enzymemultipliedimmunoassaytechnique,EMIT)測定患者他克莫司全血藥物谷濃度,并收集患者肝移植術后第1周、2周、4周時的他克莫司的用量(D)、血藥谷濃度(C)、校正后的C/D比值、血清肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、凝

3、血功能(INR)。
　　結(jié)果：①肝移植術后早期他克莫司的口服需藥劑量及校正后的C/D值存在很大個體差異。②38例肝移植患者中,CYP3A4C/C型有14例、CYP3A4C/T型有19例、CYP3A4T/T型有4例、基因未檢測出視為缺失1例,各基因型發(fā)生頻率分別為37.8％、51.4%、10.8%;相比CYP3A4C/T基因型和CYP3A4T/T基因型兩組,CYP3A4C/C組他克莫司的需藥量最低(P<0.05),而校正后的C/D比

4、值在術后1周最高(P<0.05),在術后2周C/D比值只有CYP3A4C/C比CYP3A4C/T組高(P<0.05),在術后4周均無統(tǒng)計學差異;谷丙轉(zhuǎn)氨酶在術后一周CYP3A4C/C基因型比CYP3A4C/T恢復慢(P<0.05),而到術后4周CYP3A4C/C基因型比CYP3A54T/T恢復慢(P<0.05),血肌酐在術后2周CYP3A4C/C基因型比CYP3A4C/T恢復慢(P<0.05),而INR比值CYP3A4C/C基因型比CY

5、P3A54T/T恢復慢(P<0.05)。③38例肝移植患者中CYP3A5A/A型有5例、CYP3A5A/G型有15例、CYP3A5G/G型18例,發(fā)生頻率分別為13.1%、39.5%、47.4%;相比CYP3A5A/A基因型和CYP3A5A/G基因型兩組,CYP3A5G/G組他克莫司的需藥量最低(P<0.05),而校正后的C/D比值最高(P<0.05);血肌酐在術后2周、4周CYP3A5G/G比CYP3A5A/G恢復慢(P<0.05),

6、谷丙轉(zhuǎn)氨酶術后2周CYP3A5G/G比CYP3A5A/A恢復慢(P<0.05),在術后4周CYP3A5G/G比CYP3A5A/A和CYP3A5A/G恢復慢(P<0.05)。INR比值在術后2周CYP3A5G/G比CYP3A5A/G恢復慢(P<0.05)。④MDRI不同位點的基因多態(tài)性分布不同,MDR1C1236T,G2677AT和C3435T基因多態(tài)性與他克莫司劑量及校正后的C/D值無明顯統(tǒng)計學差異;谷丙轉(zhuǎn)氨酶C3435T野生純合型比突

7、變純合型在術后1周、2周恢復慢(P<0.05),G2677AT中野生純合型比雜合型和突變純合型在術后1周恢復慢(P<0.05),在術后2周野生純合型比突變純合型比恢復慢(P<0.05)。
　　結(jié)論：①肝移植患者術后早期免疫抑制劑他克莫司的治療用量存在較大個體差異。②CYP3A4和CYP3A5的基因多態(tài)性可能是肝移植患者術后早期他克莫司藥代動力學顯著個體差異的重要因素。MDR1基因多態(tài)性與肝移植患者術后早期他克莫司藥代動力學無顯著相

8、關性。③CYP3A4和CYP3A5的基因多態(tài)性能夠幫助指導肝移植受體術后早期制定他克莫司理想的個體化給藥,具有臨床可行性和良好的應用前景。④CYP3A4慢代謝型(C/C)比快代謝型(C/T,T/T)需要更低劑量的他克莫司便可達到目標血藥濃度水平。CYP3A5慢代謝型(G/G)較快代謝型(A/A,A/G)需要更低劑量的他克莫司便可達到目標血藥濃度水平。⑤CYP3A4和CYP3A5的基因多態(tài)性可能是影響肝移植術后早期肝腎功能恢復重要因素之一