慢性乙型肝炎抗病毒治療過程中Th1-Th2細胞因子譜的變化及其臨床意義.pdf

1、【背景及目的】
　　病毒性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的世界性疾病。我國超過7％的人口攜帶有乙肝病毒,其中超過2千萬為慢性肝炎患者。目前,科學規(guī)范的抗病毒治療仍然是臨床上控制乙型肝炎疾病進展的重要策略。大量研究證明,乙型肝炎抗病毒治療可抑制乙型肝炎病毒復制,降低病毒載量,改善肝功能,減緩肝臟的炎癥、壞死和纖維化,改善患者的生活質(zhì)量,降低傳染性,并可減少肝臟失代償、肝硬化和肝癌的發(fā)生率。
　　現(xiàn)有公認的乙型肝炎抗病毒藥物主要包

2、括以抑制病毒復制功能為主的核苷(酸)類似物(包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等)及兼具免疫調(diào)節(jié)和抑制病毒功能的干擾素類制劑(包括普通干擾素、聚乙二醇化干擾素等)兩大類,二者作用機理不盡相同。
　　干擾素通過作用于細胞表面干擾素受體,誘導細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白以抑制病毒復制,同時增強機體NK細胞、T細胞、巨噬細胞等的殺傷活性,調(diào)節(jié)機體免疫功能增強抗病毒能力。干擾素抗病毒治療具有療程確定,血清學轉(zhuǎn)換率相對較高,停藥后復發(fā)率低的

3、特點,但由于其需要注射給藥,使用不甚方便,且不良反應較多(如骨髓抑制、導致抑郁等),限制了其臨床應用范圍。
　　而核苷(酸)類似物通過抑制HBVDNA多聚酶的活性;并整合到HBVDNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長的終止,從而抑制乙肝病毒復制,達到抗病毒目的。相比干擾素,核苷(酸)類似物具有使用方便、副作用輕微、抑制病毒作用快等優(yōu)點。但是,此類藥物療程較長,療程不明確,停止治療后療效不持久,復發(fā)率高于干擾素的缺點。而且可能在治療過程中

4、發(fā)生病毒耐藥,影響了其臨床效果。
　　影響慢乙肝抗病毒治療效果的因素十分復雜,大量研究發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物作用條件下機體免疫功能的改變是決定療效與疾病轉(zhuǎn)歸的關鍵環(huán)節(jié)。
　　體內(nèi)CD4+Th細胞是調(diào)節(jié)機體細胞免疫及體液免疫功能的重要環(huán)節(jié),根據(jù)其分泌細胞因子譜的不同可以分為Th1細胞和Th2細胞等。Th1細胞分泌IL-2、IFN、TNF等細胞因子,Th2細胞分泌IL-4、IL-6、IL-10等細胞因子。Th1細胞通過其分泌的Th1類細

5、胞因子輔助細胞免疫,Th2細胞通過分泌Th2細胞因子輔助體液免疫,兩種細胞的功能存在相互調(diào)節(jié)作用,兩類細胞功能的平衡對機體抵抗病原體感染具有重要作用。
　　研究發(fā)現(xiàn)慢乙肝患者Th1/Th2細胞功能失衡,Th1細胞功能受到抑制,而Th2細胞功能增強。目前對于慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療過程中體內(nèi)Th1/Th2細胞因子平衡狀態(tài)及其與臨床療效間的關系尚未見系統(tǒng)的報道。
　　傳統(tǒng)的用于定量檢測細胞因子水平的技術主要是ELISA技術,

6、但是該方法一次反應只能檢測一種細胞因子,不利于分析機體總體免疫狀態(tài)。而流式細胞儀液態(tài)蛋白芯片(CBA)技術能同時檢測樣本中的多個細胞因子,而且靈敏度和可重復性均優(yōu)于傳統(tǒng)ELISA技術,適合用于系統(tǒng)分析患者免疫狀態(tài)。
　　本研究依托一項評估替比夫定600mg片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效及安全性的臨床研究,利用CBA技術對入組患者血清中Th1/Th2細胞因子進行動態(tài)監(jiān)測,進一步探討接受替比夫定治療的慢性乙型肝炎患者Th1/Th2

7、細胞因子平衡狀態(tài)與抗病毒療效之間的關系。
　　【方法】
　　入組患者接受替比夫定片劑600mg每日一次口服抗病毒治療48周,收集其基線、治療第12周、24周、36周、48周血清樣本。采用CBA技術檢測各時間點血清中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、IFN水平。檢測數(shù)據(jù)結(jié)合患者治療第48周臨床資料分別在血清學應答水平及病毒學應答水平進行分組比較分析。
　　【結(jié)果】
　　1.臨床療效48名患者在使用替

8、比夫定治療48周后,27例獲得了完全病毒學應答;15例獲得部分病毒學應答且未發(fā)生病毒學突破,6例在第48周發(fā)生病毒學突破;共有12例患者獲得血清學轉(zhuǎn)換。
　　2.抗病毒治療早期,患者血清中Th1類細胞因子水平無明顯改變,Th2細胞因子下降,免疫狀態(tài)向Th1方向傾斜,后期患者血清Th1類細胞因子呈現(xiàn)下降趨勢,Th1/Th2細胞因子平衡逐漸向治療前狀態(tài)傾斜。
　　3.在病毒學應答水平,完全病毒學應答組治療期間血清Th1細胞因子水

9、平無明顯改變,而Th2細胞因子水平逐漸降低,Th細胞功能向Th1方向傾斜,這一改變在治療早期較為明顯;部分病毒學應答組Th1、Th2細胞因子在治療過程中均呈現(xiàn)下降趨勢,Th1/Th2細胞因子平衡狀態(tài)無明顯改變部分病毒學應答組Th1細胞因子水平下降,而Th2細胞因子水平下降不明顯。
　　4.在血清學應答水平上,血清學應答組及無血清學應答組之間Th1/Th2因子平衡狀態(tài)在治療期間無明顯差別。
　　【結(jié)論】
　　本研究依托臨