慢性乙型肝炎抗病毒治療過程中Th1-Th2細(xì)胞因子譜的變化及其臨床意義.pdf

1、【背景及目的】
　　病毒性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的世界性疾病。我國超過7％的人口攜帶有乙肝病毒,其中超過2千萬為慢性肝炎患者。目前,科學(xué)規(guī)范的抗病毒治療仍然是臨床上控制乙型肝炎疾病進(jìn)展的重要策略。大量研究證明,乙型肝炎抗病毒治療可抑制乙型肝炎病毒復(fù)制,降低病毒載量,改善肝功能,減緩肝臟的炎癥、壞死和纖維化,改善患者的生活質(zhì)量,降低傳染性,并可減少肝臟失代償、肝硬化和肝癌的發(fā)生率。
　　現(xiàn)有公認(rèn)的乙型肝炎抗病毒藥物主要包

2、括以抑制病毒復(fù)制功能為主的核苷(酸)類似物(包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等)及兼具免疫調(diào)節(jié)和抑制病毒功能的干擾素類制劑(包括普通干擾素、聚乙二醇化干擾素等)兩大類,二者作用機(jī)理不盡相同。
　　干擾素通過作用于細(xì)胞表面干擾素受體,誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白以抑制病毒復(fù)制,同時增強(qiáng)機(jī)體NK細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的殺傷活性,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能增強(qiáng)抗病毒能力。干擾素抗病毒治療具有療程確定,血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相對較高,停藥后復(fù)發(fā)率低的

3、特點,但由于其需要注射給藥,使用不甚方便,且不良反應(yīng)較多(如骨髓抑制、導(dǎo)致抑郁等),限制了其臨床應(yīng)用范圍。
　　而核苷(酸)類似物通過抑制HBVDNA多聚酶的活性;并整合到HBVDNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長的終止,從而抑制乙肝病毒復(fù)制,達(dá)到抗病毒目的。相比干擾素,核苷(酸)類似物具有使用方便、副作用輕微、抑制病毒作用快等優(yōu)點。但是,此類藥物療程較長,療程不明確,停止治療后療效不持久,復(fù)發(fā)率高于干擾素的缺點。而且可能在治療過程中

4、發(fā)生病毒耐藥,影響了其臨床效果。
　　影響慢乙肝抗病毒治療效果的因素十分復(fù)雜,大量研究發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物作用條件下機(jī)體免疫功能的改變是決定療效與疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
　　體內(nèi)CD4+Th細(xì)胞是調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫功能的重要環(huán)節(jié),根據(jù)其分泌細(xì)胞因子譜的不同可以分為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞等。Th1細(xì)胞分泌IL-2、IFN、TNF等細(xì)胞因子,Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子。Th1細(xì)胞通過其分泌的Th1類細(xì)

5、胞因子輔助細(xì)胞免疫,Th2細(xì)胞通過分泌Th2細(xì)胞因子輔助體液免疫,兩種細(xì)胞的功能存在相互調(diào)節(jié)作用,兩類細(xì)胞功能的平衡對機(jī)體抵抗病原體感染具有重要作用。
　　研究發(fā)現(xiàn)慢乙肝患者Th1/Th2細(xì)胞功能失衡,Th1細(xì)胞功能受到抑制,而Th2細(xì)胞功能增強(qiáng)。目前對于慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療過程中體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡狀態(tài)及其與臨床療效間的關(guān)系尚未見系統(tǒng)的報道。
　　傳統(tǒng)的用于定量檢測細(xì)胞因子水平的技術(shù)主要是ELISA技術(shù),

6、但是該方法一次反應(yīng)只能檢測一種細(xì)胞因子,不利于分析機(jī)體總體免疫狀態(tài)。而流式細(xì)胞儀液態(tài)蛋白芯片(CBA)技術(shù)能同時檢測樣本中的多個細(xì)胞因子,而且靈敏度和可重復(fù)性均優(yōu)于傳統(tǒng)ELISA技術(shù),適合用于系統(tǒng)分析患者免疫狀態(tài)。
　　本研究依托一項評估替比夫定600mg片劑治療中國慢性乙型肝炎患者的療效及安全性的臨床研究,利用CBA技術(shù)對入組患者血清中Th1/Th2細(xì)胞因子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測,進(jìn)一步探討接受替比夫定治療的慢性乙型肝炎患者Th1/Th2

7、細(xì)胞因子平衡狀態(tài)與抗病毒療效之間的關(guān)系。
　　【方法】
　　入組患者接受替比夫定片劑600mg每日一次口服抗病毒治療48周,收集其基線、治療第12周、24周、36周、48周血清樣本。采用CBA技術(shù)檢測各時間點血清中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、IFN水平。檢測數(shù)據(jù)結(jié)合患者治療第48周臨床資料分別在血清學(xué)應(yīng)答水平及病毒學(xué)應(yīng)答水平進(jìn)行分組比較分析。
　　【結(jié)果】
　　1.臨床療效48名患者在使用替

8、比夫定治療48周后,27例獲得了完全病毒學(xué)應(yīng)答;15例獲得部分病毒學(xué)應(yīng)答且未發(fā)生病毒學(xué)突破,6例在第48周發(fā)生病毒學(xué)突破;共有12例患者獲得血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
　　2.抗病毒治療早期,患者血清中Th1類細(xì)胞因子水平無明顯改變,Th2細(xì)胞因子下降,免疫狀態(tài)向Th1方向傾斜,后期患者血清Th1類細(xì)胞因子呈現(xiàn)下降趨勢,Th1/Th2細(xì)胞因子平衡逐漸向治療前狀態(tài)傾斜。
　　3.在病毒學(xué)應(yīng)答水平,完全病毒學(xué)應(yīng)答組治療期間血清Th1細(xì)胞因子水

9、平無明顯改變,而Th2細(xì)胞因子水平逐漸降低,Th細(xì)胞功能向Th1方向傾斜,這一改變在治療早期較為明顯;部分病毒學(xué)應(yīng)答組Th1、Th2細(xì)胞因子在治療過程中均呈現(xiàn)下降趨勢,Th1/Th2細(xì)胞因子平衡狀態(tài)無明顯改變部分病毒學(xué)應(yīng)答組Th1細(xì)胞因子水平下降,而Th2細(xì)胞因子水平下降不明顯。
　　4.在血清學(xué)應(yīng)答水平上,血清學(xué)應(yīng)答組及無血清學(xué)應(yīng)答組之間Th1/Th2因子平衡狀態(tài)在治療期間無明顯差別。
　　【結(jié)論】
　　本研究依托臨