含地西他濱預處理的造血干細胞移植治療高危惡性血液病的臨床研究.pdf

1、目的:
　　異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)是目前根治惡性血液病的唯一方法。然而部分難治耐藥的惡性血液病患者始終無法在移植前達到緩解,而且高?；颊咭浦埠髲桶l(fā)率居高不下,因此有必要設計有效安全的預處理方案以提高移植后緩解率,降低移植相關死亡,提高患者無病生存率。有效的預處理方案一方面能盡可能降低腫瘤負荷,殺滅體內殘留的惡

2、性腫瘤細胞,達到免疫抑制的目的,保證植入;另一方面不增加預處理的毒性。表觀遺傳學修飾藥物地西他濱(decitabine,DAC)對多種惡性血液病等均有明顯療效,目前已廣泛應用于骨髓增生異常綜合癥(myelodysplasia syndrome,MDS),并嘗試用于復發(fā)難治急性髓細胞性白血病(acute myeloid leukemia,AML)。由于DAC不僅能夠上調白血病細胞表面腫瘤相關抗原,增強移植物抗腫瘤效應,而且還能通過調節(jié)性

3、T細胞(regulatory t cells,Treg)降低移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)的發(fā)生。本研究通過采用含DAC的預處理方案進行異基因造血干細胞移植治療髓系腫瘤,分析含DAC預處理方案的安全性、有效性,進一步探索其在惡性血液病中的作用,拓展適應證。
　　方法:
　　選擇2012年5月1日至2014年2月28日在蘇州大學附屬第一醫(yī)院血液科治療的21例惡性血液病患者,男15

4、例,女6例,中位年齡41歲(9-55歲)。其中AML17例(11例為難治復發(fā)AML);MDS3例,雜合細胞白血(hybird acute leukemia, HAL)1例,均為高危組;所有患者中伴有染色體復雜異常或7號染色體異?；虬橛蠨NMT3A突變的患者10例(47.6％)。在allo-HSCT前給予含DAC的預處理方案化療,觀察預處理毒性,造血重建,供體細胞嵌合,移植相關并發(fā)癥,術后復發(fā)及長期生存情況。
　　結果:
　　

5、移植后20例患者獲得完全緩解(complete remission,CR)及造血重建,1例患者+20天復查骨髓象復發(fā),+27天死亡。粒系造血重建中位時間12(10-22)天,巨核系造血重建中位時間14.5(12-35)天,供體細胞達完全嵌合(STR>95％)中位時間為18(13-62)天。5例復發(fā),其中4例因復發(fā)死亡,1例經供者淋巴細胞輸注(donor lymphocyte infusion,DLI)后疾病再次緩解。1例CR患者在當地醫(yī)

6、院因消化道大出血死亡;1例CR患者因精神疾病自殺死亡;其余14例CR患者無病生存。預計2年總體生存(overall survival,OS)率63.3％,預計2年無病生存(disease free survival, DFS)率55.3％,累積復發(fā)率38.7％,非移植相關死亡(non-transplant related mortality, NRM)率9.5％,移植相關死亡(transplantation related mortal

7、ity,TRM)率4.8％。進一步對本研究中所有具有DNMT3A突變或7號染色體異常的患者(共10例,有2例為染色體復雜異常)進行統計,預計2年OS56.3％,預計2年DFS57.1％;預處理相關非血液學毒性除1例消化道大出血評判為III級外,其余毒性反應均為I-II級。移植后急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease,aGVHD)累積發(fā)生率28.6％,其中I-II級aGVHD累積發(fā)生率14.3％

8、,III級aGVHD累積發(fā)生率9.5％,IV級aGVHD累積發(fā)生率4.8％(圖2-5)。慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease,cGVHD)累積發(fā)生率44.5％,所有cGVHD患者均無病生存。
　　結論:
　　1.allo-HSCT是治療復發(fā)難治AML和高危MDS的有效手段。在allo-HSCT前使用含有DAC的預處理方案是可行的,患者耐受良好,TRM僅4.8％,NRM僅9.5

9、％。
　　2.應用含 DAC預處理方案的allo-HSCT,95.2％患者達到 CR,并獲得完全植入,造血重建迅速,尤其是巨核系,可能與DAC能夠促進巨核細胞成熟,加快血小板釋放的作用相關;移植后累積復發(fā)率38.7％,預計2年DFS達55.3％, aGVHD累積發(fā)生率28.6％,I-II級、III級、IV級aGVHD累積發(fā)生率分別為14.3％、9.5％和4.8％。該方案可能減少aGVHD發(fā)生率。
　　3.對染色體復雜異常、7