Tiam1基因啟動子異常甲基化在結(jié)直腸癌細(xì)胞生長與侵襲中的作用研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級碩士學(xué)位論文Tiaml基因啟動子異常甲基化在結(jié)直腸癌細(xì)胞生長與侵襲中的作用研究TheeffectsofaberrantmethylationofTiam1promoteroncolorectalcancercellsgrowthandinvasion課題來源：國家自然科學(xué)基金資助項目(30800414)專業(yè)名稱病理學(xué)與病理生理學(xué)學(xué)位申請人王博指導(dǎo)教師丁彥青教授答辯委員會主席答辯委員會成員張雅潔教授鐘雪云教授謝丹教授

2、鄧永鍵副教授張慶玲副教授論文評閱人王連唐教授李祖國副教授2012年04月13日廣州摘要子(guaninenucleotideexchangefactors，GEFs)，屬于Rho三磷酸鳥嘌呤核苷酸水解酶(GTPases)家族，可以特異性的激活Rac和Rho，通過參與TiamlRac信號傳遞通路影響細(xì)胞骨架的組織、細(xì)胞粘附和運(yùn)動，從而在腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用；Tiaml表達(dá)可以抑制轉(zhuǎn)錄因子cmyc，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制凋亡；

3、Tiaml的表達(dá)可以調(diào)節(jié)粘附因子從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。研究表明，Tiaml在乳腺癌、肺癌、皮膚癌等腫瘤中具有明顯的促腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移作用，且這一效應(yīng)與Tiaml表達(dá)量有明顯的正相關(guān)性。本實驗室前期研究結(jié)果也提示Tiaml在結(jié)直腸癌的進(jìn)展過程中表達(dá)增高，在結(jié)直腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，是結(jié)直腸癌的促癌、促轉(zhuǎn)移相關(guān)基因。但是關(guān)于Tiaml在結(jié)直腸癌中表達(dá)升高的調(diào)控機(jī)制目前還不清楚。因此深入研究探討Tiaml表達(dá)調(diào)控機(jī)制，從中找到

4、可以抑制Tiaml表達(dá)的方法，進(jìn)而抑制該基因在結(jié)直腸癌中促癌促轉(zhuǎn)移作用，將有助于進(jìn)一步明確Tiaml基因?qū)Y(jié)直腸癌發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的影響，并為結(jié)直腸癌的診斷和治療提供新理論、新途徑?；虻谋磉_(dá)改變主要受遺傳學(xué)改變和／或表觀遺傳學(xué)改變兩種機(jī)制的調(diào)控。表觀遺傳學(xué)是指基因在核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的改變。這是一個可逆的化學(xué)修飾過程，屬于遺傳學(xué)的一門分支學(xué)科。DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)中非常重要的一種

5、機(jī)制，與基因表達(dá)抑制、基因功能缺失有關(guān)，目前對其的研究也最為深入。高水平表達(dá)的基因(如管家基因)趨向于低甲基化，而低表達(dá)的基因往往是高甲基化。異常甲基化在腫瘤中極為常見，致癌基因多發(fā)生低甲基化，導(dǎo)致其表達(dá)開放或表達(dá)升高：而抑癌基因的CpG島高甲基化可導(dǎo)致其表達(dá)沉默，使其抑制腫瘤的活性喪失。近年來研究顯示，與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞中普遍存在著基因組DNA整體低甲基化和局部CpG島高甲基化的特點(diǎn)。一方面，基因組低甲基化會導(dǎo)致整個基因組的不穩(wěn)