3-芳基喹唑啉酮類和四氫異喹啉類選擇性ER調(diào)節(jié)劑的QSAR及對接研究.pdf

1、定量結構活性關系在國際上是一個相當活躍的研究領域,是農(nóng)業(yè)化學、環(huán)境化學、藥物化學中的一個前沿課題。尤其是在環(huán)境毒理學評價以及計算機輔助藥物設計領域定量構效關系研究引起了人們越來越多的注意,并得到了廣泛的應用。本論文主要采用神經(jīng)網(wǎng)絡方法,支持向量機方法,比較分子場分析法,比較分子相似性指數(shù)法和全息定量構效關系法并結合分子對接方法分別對 3-芳基喹唑啉酮類和四氫異喹啉類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑進行了研究。找到了對活性有重要影響的結構因素,這對

2、于結構修飾和發(fā)現(xiàn)具有活性的新藥物具有重要的指導意義。 本論文的第一章主要對定量構效關系和分子對接研究方法、進展及其應用等進行了綜述。 本論文第二,第三章利用量子化學參數(shù)結合分子拓撲指數(shù)以及疏水性參數(shù)等研究了42個3-芳基喹唑啉酮類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的定量構效關系。借助主成分分析,對35個描述符提取了7個主成分,分別采用多元線性回歸(MLR),廣義回歸神經(jīng)網(wǎng)絡(GRNN)以及支持向量機回歸(SVR)等建立了42個3-芳

3、基喹唑啉酮類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑激動活性的線性和非線性模型。結果表明由神經(jīng)網(wǎng)絡和支持向量機回歸建立的模型要遠遠優(yōu)于多元線性回歸模型,其中,支持向量機回歸對于預測集的預測結果要比廣義回歸神經(jīng)網(wǎng)絡法得到的結果好。這顯示出支持向量機比神經(jīng)網(wǎng)絡方法具有更好的泛化能力。 論文的第四章采用分子對接和三維定量構效關系中常用的比較分子場分析法對45個3-芳基喹唑啉酮類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑進行了三維定量構效關系研究,通過分子對接,3D-QSA

4、R和3D-QSSR研究了3-芳基喹唑啉酮類調(diào)節(jié)劑與ERβ和ERα的分子間相互作用。從分子對接中得到的配體構象為3D-QSAR和3D-QSSR模型的建立提供了合理構象。因此得到了較穩(wěn)定的模型。高q2和R2值說明獲得的模型有較高的預測能力?；?D-QSAR和3D-QSSR模型的三維等高圖說明在5位取代體積適中,電正性強的基團,2位取代大體積基團能大大提高此類調(diào)節(jié)劑的活性和選擇性。也就是說在設計新的高活性和高選擇性的調(diào)節(jié)劑時,立體場和靜電場

5、因素要同時考慮。本章對于研究該類調(diào)節(jié)劑的作用機理和發(fā)現(xiàn)潛在選擇活性的化合物具有重要意義。 論文的第五章采用比較分子場分析法(CoMFA),比較分子相似性指數(shù)法(CoMSIA)和全息定量構效關系法(HQSAR)對21種四氫異喹啉類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑進行了三維定量構效關系研究。分別考察了不同的疊合方法對場分析方法(CoMFA,CoMSIA)、不同場的組合方式對CoMSIA以及不同的碎片參數(shù)對HQSAR模型構建的影響。對于比較分子

6、場分析法,RMS和對接結果相結合的疊合方法得出了最佳模型。模型最佳主成分數(shù)為3,相應的q2和R2分別為0.779和0.923。對于比較分子相似性指數(shù)分析法,直接用對接結果得出的分子進行疊合的方法得出了最佳模型。其中由立體場、靜電場以及疏水場三種場建立的模型最好,模型最佳主成分數(shù)為3,q2和R2分別為0.825和0.949,立體場、靜電場以及疏水場的貢獻分別0.265、0.421和0.315。由此可以看出,影響此類調(diào)節(jié)劑活性的主要由靜電場