3-芳基喹唑啉酮類和四氫異喹啉類選擇性ER調(diào)節(jié)劑的QSAR及對(duì)接研究.pdf

1、定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系在國(guó)際上是一個(gè)相當(dāng)活躍的研究領(lǐng)域,是農(nóng)業(yè)化學(xué)、環(huán)境化學(xué)、藥物化學(xué)中的一個(gè)前沿課題。尤其是在環(huán)境毒理學(xué)評(píng)價(jià)以及計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域定量構(gòu)效關(guān)系研究引起了人們?cè)絹?lái)越多的注意,并得到了廣泛的應(yīng)用。本論文主要采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法,支持向量機(jī)方法,比較分子場(chǎng)分析法,比較分子相似性指數(shù)法和全息定量構(gòu)效關(guān)系法并結(jié)合分子對(duì)接方法分別對(duì) 3-芳基喹唑啉酮類和四氫異喹啉類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了研究。找到了對(duì)活性有重要影響的結(jié)構(gòu)因素,這對(duì)

2、于結(jié)構(gòu)修飾和發(fā)現(xiàn)具有活性的新藥物具有重要的指導(dǎo)意義。 本論文的第一章主要對(duì)定量構(gòu)效關(guān)系和分子對(duì)接研究方法、進(jìn)展及其應(yīng)用等進(jìn)行了綜述。 本論文第二,第三章利用量子化學(xué)參數(shù)結(jié)合分子拓?fù)渲笖?shù)以及疏水性參數(shù)等研究了42個(gè)3-芳基喹唑啉酮類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的定量構(gòu)效關(guān)系。借助主成分分析,對(duì)35個(gè)描述符提取了7個(gè)主成分,分別采用多元線性回歸(MLR),廣義回歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(GRNN)以及支持向量機(jī)回歸(SVR)等建立了42個(gè)3-芳

3、基喹唑啉酮類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑激動(dòng)活性的線性和非線性模型。結(jié)果表明由神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機(jī)回歸建立的模型要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于多元線性回歸模型,其中,支持向量機(jī)回歸對(duì)于預(yù)測(cè)集的預(yù)測(cè)結(jié)果要比廣義回歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法得到的結(jié)果好。這顯示出支持向量機(jī)比神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法具有更好的泛化能力。 論文的第四章采用分子對(duì)接和三維定量構(gòu)效關(guān)系中常用的比較分子場(chǎng)分析法對(duì)45個(gè)3-芳基喹唑啉酮類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系研究,通過(guò)分子對(duì)接,3D-QSA

4、R和3D-QSSR研究了3-芳基喹唑啉酮類調(diào)節(jié)劑與ERβ和ERα的分子間相互作用。從分子對(duì)接中得到的配體構(gòu)象為3D-QSAR和3D-QSSR模型的建立提供了合理構(gòu)象。因此得到了較穩(wěn)定的模型。高q2和R2值說(shuō)明獲得的模型有較高的預(yù)測(cè)能力?；?D-QSAR和3D-QSSR模型的三維等高圖說(shuō)明在5位取代體積適中,電正性強(qiáng)的基團(tuán),2位取代大體積基團(tuán)能大大提高此類調(diào)節(jié)劑的活性和選擇性。也就是說(shuō)在設(shè)計(jì)新的高活性和高選擇性的調(diào)節(jié)劑時(shí),立體場(chǎng)和靜電場(chǎng)

5、因素要同時(shí)考慮。本章對(duì)于研究該類調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)理和發(fā)現(xiàn)潛在選擇活性的化合物具有重要意義。 論文的第五章采用比較分子場(chǎng)分析法(CoMFA),比較分子相似性指數(shù)法(CoMSIA)和全息定量構(gòu)效關(guān)系法(HQSAR)對(duì)21種四氫異喹啉類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系研究。分別考察了不同的疊合方法對(duì)場(chǎng)分析方法(CoMFA,CoMSIA)、不同場(chǎng)的組合方式對(duì)CoMSIA以及不同的碎片參數(shù)對(duì)HQSAR模型構(gòu)建的影響。對(duì)于比較分子

6、場(chǎng)分析法,RMS和對(duì)接結(jié)果相結(jié)合的疊合方法得出了最佳模型。模型最佳主成分?jǐn)?shù)為3,相應(yīng)的q2和R2分別為0.779和0.923。對(duì)于比較分子相似性指數(shù)分析法,直接用對(duì)接結(jié)果得出的分子進(jìn)行疊合的方法得出了最佳模型。其中由立體場(chǎng)、靜電場(chǎng)以及疏水場(chǎng)三種場(chǎng)建立的模型最好,模型最佳主成分?jǐn)?shù)為3,q2和R2分別為0.825和0.949,立體場(chǎng)、靜電場(chǎng)以及疏水場(chǎng)的貢獻(xiàn)分別0.265、0.421和0.315。由此可以看出,影響此類調(diào)節(jié)劑活性的主要由靜電場(chǎng)