AHAS與不同結(jié)構(gòu)類型抑制劑的相互作用研究.pdf

1、本研究以乙酰羥基酸合成酶(acetohydroxyacid synthase，AHAS)為靶標(biāo)設(shè)計開發(fā)新型超高效除草劑是當(dāng)前除草劑化學(xué)中的一個重要研究領(lǐng)域，它的抑制劑主要分為四類：磺酰脲(sulfonylurea，SU)、咪唑啉酮(imidazolinone，IM)、三唑并嘧啶(triazolopyrimidine，TP)、嘧啶(氧)硫苯甲酸(pyrimidinyl(oxy)thiobenzoic acid，PTB)。其中磺酰脲和咪唑啉

2、酮類除草劑與AHAS催化亞基復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的解析為理解這兩類化合物與酶的相互作用提供了堅實的實驗基礎(chǔ)，而其余兩種的結(jié)合模式仍然未知。本文在酶的晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，綜合運用3D-QSAR、分子動力學(xué)模擬和結(jié)合自由能計算來研究三唑并嘧啶類及嘧啶(氧)硫苯甲酸類除草劑與酶的相互作用。
　　 本文比較不同的優(yōu)化方法和電荷發(fā)現(xiàn)高精度的DFT方法及ESP電荷有助于建立好的CoMFA和CoMSIA模型，為今后的3D-QSAR研究提供了新思路。運

3、用該方法和電荷對系列嘧啶(氧)硫苯甲酸類化合物建立的模型能在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上得到很好的解釋，可用于對結(jié)構(gòu)類似的新型化合物進行活性預(yù)測，是一個好的活性預(yù)測工具。
　　 通過分子動力學(xué)模擬分析及結(jié)合自由能的計算系統(tǒng)研究了AHAS與不同結(jié)構(gòu)類型的AHAS抑制劑—嘧草醚、闊草清和新型活性化合物Y4311相互作用，其中嘧啶(氧)硫苯甲酸類除草劑嘧草醚的結(jié)合模式與3D-QSAR結(jié)果互相驗證。詳細(xì)分析了抑制劑與周圍氨基酸殘基的范德華相互作用，靜電

4、相互作用及氫鍵相互作用，發(fā)現(xiàn)了嘧草醚與Gly657及闊草清與Gly116之間的氫鍵相互作用。從三維結(jié)構(gòu)上確定了嘧草醚、闊草清及Y4311在結(jié)合腔中的位置與構(gòu)象，比較了四類除草劑與酶相互作用的相似與不同之處，從分子水平上提供了大量有用信息為設(shè)計新型抑制AHAS的高活性化合物提供指導(dǎo)。
　　 基于這幾類化合物與酶相互作用的信息，設(shè)計并合成了14個新化合物，找到一個對大腸桿菌野生型及W464L突變型AHAS有中等抑制活性的化合物Ⅱ-3