MDM2蛋白與抑制劑相互作用的理論計算研究.pdf

1、用量子力學的方法理解化學反應的動力學規(guī)律、研究分子的物理化學特性是原子分子物理研究的重要課題之一。在過去的二十年中，化學反應的量子動力學理論得到了極大發(fā)展，已經(jīng)可以對四原子反應體系進行嚴格的全量子計算。然而，在化學反應和生物大分子等領域往往涉及更多個原子的反應，目前還不能對超過四原子的反應體系進行嚴格的量子動力學計算。尤其隨著人們對實際應用興趣的增強，對生物大分子的動力學研究越來越重視。但對蛋白質(zhì)這樣的生物大分子，由于所包含的原子個數(shù)太

2、多，進行全量子力學計算是現(xiàn)有量子化學計算方法和計算能力所不能達到的。 從上世紀九十年代以來，隨著計算機技術、藥物化學、分子生物學和計算化學的發(fā)展，蛋白質(zhì)的理論模擬已經(jīng)成為一個重要的研究領域，蛋白質(zhì)理論模擬為生物大分子的實驗以及藥物分子設計都提供了強有力的支持。 在過去的幾十年里，分子動力學(MD)模擬已經(jīng)成為研究蛋白質(zhì)物理化學特性的一個重要工具。MD模擬通過給出生物大分子在原子水平上的相互作用，提供生物大分子的構象變化的

3、詳細信息。MD模擬已成為研究生物大分子的結(jié)構與功能的關系的重要研究手段。 本文采用分子動力學取樣，運用MM-PBSA/MM-GBSA兩種方法計算了MDM2-IMZ復合物的絕對結(jié)合自由能。通過能量分解的方法考察了MDM2大分子主要殘基與小分子抑制劑IMZ之間的相互作用能和識別。模擬得出的結(jié)合自由能是-32.41kcal/mol，與實驗值接近。結(jié)合自由能的計算對于研究分子識別機制及動態(tài)作用是有重要意義的。這一研究結(jié)果在抑制劑和藥物設

4、計方面具有很好的指導作用。 癌癥是最難攻克的疾病之一，它被認為是基因疾病。P53是一種癌抑制蛋白，而MDM2是一種綁定在P53上致使其失去活性的一種癌蛋白，P53失去活性意味著癌癥的發(fā)生。本文論述的重點是抑制劑IMZ(藥物)與MDM2蛋白的相互作用，這種作用的目的是打斷MDM2與P53的結(jié)合，使P53保持活性，這樣就可以用來抑制癌癥。論文不但給出了藥物與蛋白相互作用的位點、作用的性質(zhì)和強弱，而且用兩種方法給出了結(jié)合自由能的值。從