去氧氟尿苷和尿嘧啶類衍生物的合成及體外抗腫瘤活性研究.pdf

1、去氧氟尿苷是5-氟尿嘧啶(5-FU)衍生物類抗腫瘤藥物，作為5-FU的前體藥物，對腫瘤細胞有選擇性作用，大大降低了5-FU用藥帶來的毒副作用，是抗代謝藥物中開發(fā)的比較成功的藥物之一。本論文對去氧氟尿苷的合成工藝進行了優(yōu)化，并且以5-FU為先導化合物，利用點擊化學(ClickChemistry)反應(yīng)合成了幾個系列的含有1，2，3-三氮唑的尿嘧啶類衍生物。這類衍生物的合成為該類物質(zhì)構(gòu)效關(guān)系的進一步研究奠定了基礎(chǔ)。主要工作如下:
　　

2、 一、以5-FU為原料，經(jīng)過TMS（三甲基硅）保護、與四乙酰核糖縮合、皂化反應(yīng)、異丙叉基保護、Ts(對甲苯磺酰)保護、碘代、脫丙叉基、還原脫碘等八步反應(yīng)合成了去氧氟尿苷，并對其進行了工藝優(yōu)化。第二步縮合反應(yīng)調(diào)整了投料比及后處理方法提高了收率。第四步異丙叉基保護改變了反應(yīng)條件，使得條件簡便易于操作。合成碘代物之前先用Ts保護，反應(yīng)簡便，用到的試劑廉價，后處理方便，提高了收率。第八步反應(yīng)是最關(guān)鍵的一步，經(jīng)過反復探索最終以雷尼鎳催化加氫反應(yīng)條

3、件最好。
　　 二、根據(jù)三氮唑化合物有廣泛抗腫瘤生物活性，合成了含有1，2，3-三氮唑的尿嘧啶類系列衍生物。以5-FU、去氧氟尿苷及其合成過程的中間體為原料，經(jīng)過與溴丙炔發(fā)生N-烴基化反應(yīng)，再與疊氮化合物發(fā)生點擊反應(yīng)制得系列含有1，2，3-三氮唑的尿嘧啶類衍生物。并對所有衍生物的體外抗腫瘤活性實驗進行了研究，主要選擇了人肝癌細胞HePG2、人胃癌細胞MGC-803和人食管癌細胞EC-109三種腫瘤細胞系，實驗結(jié)果顯示部分衍生物有