左氧氟沙星類似物C-3-C-6位席夫堿類衍生物合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、當(dāng)今社會，腫瘤尤其是惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)成為當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域中極富挑戰(zhàn)性且意義重大的課題。喹諾酮類藥物是一類人工合成的含有4-喹諾酮母核的廣譜抗菌藥物，其中氟喹諾酮類藥物由于其具有抗菌活性強(qiáng)、生物利用度高、毒性小等優(yōu)點，目前在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。喹諾酮類藥物的抗菌作用靶點是DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶II，這與現(xiàn)有的某些抗腫瘤藥物的作用靶點相似，以作用靶點為出發(fā)點設(shè)計合成具有抗腫瘤活性的新型喹諾酮類藥

2、物逐漸成為現(xiàn)代喹諾酮類藥物研究的新熱點。目前，關(guān)于喹諾酮類藥物在抗腫瘤方面的研究報道已有很多，大量的新化合物被合成，但是所得化合物其結(jié)構(gòu)修飾主要集中在喹諾酮類藥物母環(huán)喹啉酸N-1位、C-7位上，并且大部分化合物因存在體內(nèi)毒性大、生物利用度低等諸多問題而未能在臨床上得到很好的應(yīng)用。關(guān)于母環(huán)喹啉酸C-3位羧基、C-6位氟原子的結(jié)構(gòu)修飾在抗腫瘤方面研究的報道不是很多，尤其是對C-6位氟原子的結(jié)構(gòu)修飾。席夫堿類衍生物在抗菌、抗病毒、抗腫瘤等方面

3、有著廣泛的應(yīng)用，已經(jīng)成為現(xiàn)代抗腫瘤藥物研究中一個重要的研究方向。綜合以上特點，本文設(shè)想選擇某種氟喹諾酮類藥物對其C-3位、C-6位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成氟喹諾酮類C-3位/C-6位席夫堿類衍生物，從而探尋某種新的結(jié)構(gòu)修飾方法，以得到具有一定抗腫瘤活性的新型喹諾酮類先導(dǎo)化合物。
　　 1、目標(biāo)化合物的設(shè)計與合成本文以氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星前體酸(S)6,7-二氟-1,8-(2-甲基亞乙氧基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸為起

4、始原料，利用生物電子等排及藥效活性基團(tuán)疊加等藥物設(shè)計原理，分別以酰腙替代C-3位羧基、以腙替代C-6位氟原子、以哌嗪基替代C-7位氟原子，進(jìn)而得到了兩個系列新目標(biāo)化合物：一個系列為C-3位單席夫堿類衍生物；一個系列為C-3/C-6位雙席夫堿類衍生物。所得到的新目標(biāo)化合物分別經(jīng)MS、1H-NMR、IR光譜數(shù)據(jù)分析進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，以檢測目標(biāo)化合物的正確性。
　　 2、體外抗腫瘤活性評價本文采用MTT 實驗方法，評價了新目標(biāo)化合物對人乳

5、腺癌細(xì)胞MCF-7的體外生長增殖抑制情況。實驗數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，所得到的單/雙席夫堿類衍生物對所選試驗癌細(xì)胞表現(xiàn)出潛在的生長抑制活性，大部分雙席夫堿類衍生物表現(xiàn)出較好抑制活性。
　　 3、結(jié)論
　　 本文設(shè)計合成了20個新化合物(10個單席夫堿類衍生物；10個雙席夫堿類衍生物)，所有新化合物的MS、1H-NMR、IR 光譜數(shù)據(jù)都與其結(jié)構(gòu)特征相一致，為預(yù)期的目標(biāo)化合物。體外抗腫瘤活性評價結(jié)果表明：大多數(shù)目標(biāo)化合物對所選的試