采用混合效應模型分析兒童期超重及血壓偏高對成人亞臨床心血管疾病的預測作用.pdf

1、背景:
　　近幾十年，非傳染性疾病是全球人口死亡的首位死因，根據全國疾病監(jiān)測數據顯示，全國心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)總死亡率從2004年240.03/10萬上升到2010年的268.92/10萬，據各種疾病之首。由于社會經濟快速發(fā)展，中國人生活方式發(fā)生極大改變。高血壓、吸煙、血脂異常、肥胖、糖尿病、超重、體力活動不足及不健康飲食等CVD危險因素普遍存在且逐年上升，值得注意的是，這些CVD危

2、險因素逐漸在兒童中蔓延。CVD的發(fā)生是緩慢長期的過程，隨著對CVD發(fā)展過程的深入認識及檢測技術的發(fā)展，現(xiàn)有技術已經可以定量檢測多種指標來評價心血管結構和功能異常，如內皮功能障礙、動脈硬化、動脈粥樣硬化、左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)及左心室?guī)缀螛嬓?left ventricular geometry，LVG)。已經有大量的前瞻性隊列研究證實，內皮功能障礙、動脈硬化、動脈粥樣硬化、LVH及L

3、VG改變均可以預測CVD臨床終點事件（冠心病、腦卒中甚至死亡）的發(fā)生風險。
　　國外幾項貫穿兒童-成人期的長期前瞻性隊列研究探討了兒童期CVD危險因素（高血壓或肥胖）與成人亞臨床CVD之間的關系，由于樣本量、基線年齡、隨訪時間、種族等差異，關聯(lián)強度不盡相同，但均發(fā)現(xiàn)兒童期肥胖和高血壓與成人亞臨床CVD之間有一定的統(tǒng)計學關聯(lián)。CVD危險因素（如肥胖和高血壓）具有軌跡效應，兒童肥胖容易發(fā)展為成人肥胖，血壓偏高的兒童在成人期容易罹患高血

4、壓，但是，兒童時期體重及血壓水平在不斷變化，危險因素的單一時點的測量并不能代表整個兒童期或兒童至成人期的整體水平，有必要進行多時點測量的前瞻性隊列研究。
　　目前前瞻性隊列Bogalusa研究相關文獻中借助多層統(tǒng)計模型中的發(fā)展模型（混合效應模型）構建多時點數據的軌跡變化曲線，以更精確地評價兒童至成人CVD危險因素的長期負擔對成人期CVD亞臨床指標的影響。多層統(tǒng)計模型分析模型，是近二、三十年發(fā)展起來，被廣泛應用各個領域的分析方法，可

5、用來處理多時點測量、時間間隔不等的縱向數據。
　　目的:
　　(1) BMI及BP多時點測量較單一時點能否提高預測效能;
　　(2)兒童期超重或兒童期血壓偏高對成人亞臨床CVD的預測作用;
　　(3)兒童期合并超重與血壓偏高能否增加對成人亞臨床CVD預測作用;
　　(4)兒童至成人體重或血壓狀態(tài)變化對成人亞臨床CVD的預測作用。
　　方法:
　　研究對象來源于“北京地區(qū)兒童血壓研究(BBS)”。

6、1987年在北京市非隨機選擇6-18歲的健康學生（排除心、腎、內分泌等慢性?。┕灿?198人（男1700人，占53.2％）進行包括血壓、身高、體重等指標的測量，以有聯(lián)系方式的2242人(70.1％)作為基線隨訪人群。隨后分別于1988年-1994年（每年一次）及2005年對BBS隊列中的人群進行8次階段性隨訪，每次隨訪均測量血壓、身高及體重等指標。于2011年進行最后一次隨訪，對研究對象進行人體測量（血壓、身高、體重）、血生化檢測、問卷

7、調查及亞臨床CVD(動脈硬化、動脈粥樣硬化及左心室肥厚等)的評估，共隨訪到1259人（男695人，占55.2％），隨訪率為56.1％(1259/2242)，排除在兒童期間（6-18歲）沒有進行身高、體重及血壓測量的3人，以1256人作為研究對象，所有研究對象平均隨訪22.9±0.6年，個體調查次數為2-10次，合計5708人次調查，平均4.5次。
　　采用混合效應模型分別構建兒童期（6-18歲）及成人期（19-42歲）的BMI、S

8、BP及DBP的軌跡曲線方程，對個體曲線方程求積分，得出曲線下面積(AUC)，記作AUCBMI、AUCSBP及AUCDBP，分別代表個體整個兒童期及整個成人期BMI及BP的平均水平，AUCBMI、AUCSBP及AUCDBP分析前均經性別-年齡別-標準化，計算對應z score;以PWV、cIMT、LVMI及RWT在不同性別的P75作為診斷亞臨床CVD的切點，診斷高PWV（≥同性別同年齡P75）、高cIMT（≥同性別同年齡P75）、高LVM

9、I（≥同性別同年齡P75）及高RWT（≥同性別同年齡P75），進一步根據高LVMI及高RWT評價LVG。
　　采用均數±標準差（(x)±s）描述基線和隨訪時點的定量指標水平，TG不符合正態(tài)性，采用中位數(P25-P75)描述;采用n(％)進行定性指標的描述。采用t檢驗或2檢驗比較隨訪與失訪人群在基線時點的指標水平與異常率及比較兒童期不同體重狀態(tài)及和BP狀態(tài)間在成人期各種指標的差異。采用Pearson相關分析分析兒童BMI及BP與成

10、人BMI及BP的相關系數，兒童期BMI及BP與成人亞臨床CVD指標的相關性;采用多元線性回歸分析分析兒童期BMI及SBP、成人期BMI及SBP與成人亞臨床CVD指標的關聯(lián);采用非條件logistic回歸分析分析:1）兒童期超重對成人期肥胖的預測風險及兒童期血壓偏高對成人高血壓的預測風險;2）兒童期超重、兒童期血壓偏高及交互作用對心血管結構和功能異常的預測作用;3）兒童至成人體重狀態(tài)變化、血壓狀態(tài)變化對于對亞臨床CVD的預測作用。

11、　　結果:
　　(1)采用兒童期基線值和成人期終點值分別代表兒童期和成人期BMI及BP水平，則兒童期與成人期BMI、SBP、DBP的相關系數分別為0.575、0.345及0.244（均P＜0.05），而兒童期AUCBMI、AUCSBP及AUCDBP和成人期AUCBMI、AUCSBP及AUCDBP的相關系數分別為0.635、0.439及0.340（均P＜0.05）。
　　(2)調整性別、成人期年齡及其他因素，同時納入兒童超重及

12、血壓偏高，分別以亞臨床CVD為結局變量，進行l(wèi)ogistic回歸分析。結果顯示，兒童期超重是高cIMT、高LVMI、高RWT、LV離心性肥厚及向心性肥厚的危險因素，發(fā)生風險分別為:1.89(1.33-2.69)、2.81(1.98-3.99)、1.45(1.01-2.08)、2.30(1.47-3.60)及4.07(2.38-6.95);兒童期血壓偏高是高baPWV、高cfPWV、高cIMT、高LVMI、高RWT、LV向心性重構及LV向

13、心性肥厚的危險因素，發(fā)生風險分別為:2.26(1.66-3.08)、2.24(1.62-3.11)、1.56(1.14-2.14)、1.39(1.00-1.92)、2.05(1.50-2.79)、2.08(1.43-3.03)及2.19(1.32-3.66)。
　　(3)分別根據兒童期和成人期體重狀態(tài)及血壓狀態(tài)將研究對象分為四組:1)體重正常且血壓正常組;2）單純超重組;3）單純血壓偏高組;4）超重合并血壓偏高組。調整性別、年齡等

14、其他影響因素，結果顯示，以體重正常且血壓正常為參照組，合并超重及血壓偏高會增加高baPWV、高cfPWV、高cIMT、高LVMI、高RWT、LV向心性重構及LV向心性肥厚的發(fā)生風險，分別為:4.71(2.88-7.7)、2.04(1.23-3.37)、2.35(1.36-4.05)、2.88(1.76-4.72)、2.64(1.61-4.32)、2.75(1.51-4.99)及9.30(4.89-17.7)。
　　(4)與兒童及成

15、人均體重正常人群相比，僅兒童超重可以增加高cIMT的發(fā)生風險，為1.59(0.98-2.57);僅成人超重均可增加高cIMT、高LVMI、高RWT、LV離心性肥厚及LV向心性肥厚的發(fā)生風險，分別為:3.82(2.44-5.99)、4.75(3.01-7.49)、1.22(0.76-1.95)、4.18(2.23-7.80)、4.18(2.23-7.80)及2.60(1.10-6.14);兒童及成人均超重可增加高cIMT、高LVMI、高R

16、WT、LV向心性重構、LV離心性肥厚及LV向心性肥厚的發(fā)生風險，分別為2.46(1.63-3.69)、7.21(4.76-10.93)、1.96(1.31-2.94)、2.21(1.10-4.45)、8.07(4.39-14.84)及11.59(5.72-23.48)。
　　(5)與兒童及成人均血壓正常人群相比，僅兒童期血壓偏高兒童會增加高cfPWV、高cIMT、高LVMI、高RWT、LV向心性重構及LV向心性肥厚的發(fā)生風險，分別

17、為1.98(1.31-3.01)、1.61(1.08-2.41)、1.61(1.06-2.45)、1.60(1.08-2.36)、1.85(1.19-2.89)及2.96(1.38-6.38);僅成人期血壓偏高會增加高baPWV、高cfPWV、高cIMT、高LVMI、高RWT及LV向心性肥厚的發(fā)生風險，分別為5.46(3.65-8.17)、3.46(2.27-5.27)、1.94(1.30-2.91)、2.06(1.36-3.13)、1

18、.62(1.08-2.42)及3.09(1.41-6.77);兒童期及成人期均血壓偏高會增加高baPWV、高cfPWV、高cIMT、高LVMI、高RWT、LV離心性肥厚及LV向心性肥厚的發(fā)生風險，分別為11.01(6.78-17.87)、5.25(3.22-8.56)、1.81(1.13-2.92)、2.18(1.33-3.55)、2.28(1.44-3.60)、2.19(1.25-3.82)及4.05(1.82-9.03)。
　

19、　結論:
　　(1)多時點測量能夠提高兒童期危險因素對成人期CVD的預測效果，采用混合效應模型可以充分利用數據分析多時點縱向數據，增加關聯(lián)分析的統(tǒng)計效能。
　　(2) BMI及BP具有軌跡效應，超重兒童較體重正常兒童更易發(fā)生成人肥胖，血壓偏高兒童較血壓正常兒童更易發(fā)生成人高血壓，兒童至成人的軌跡效應大小的順序為BMI＞SBP＞DBP。
　　(3)兒童期超重及血壓偏高是成人亞臨床CVD的預測因子，但對于每個亞臨床CVD的