抑制過氧化物酶體β-氧化對大鼠腦β-淀粉樣蛋白生成的影響及機(jī)制.pdf

1、河北醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文抑制過氧化物酶體β氧化對大鼠腦β淀粉樣蛋白生成的影響及機(jī)制姓名：石如玲申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：生物化學(xué)與分子生物學(xué)指導(dǎo)教師：姜玲玲20070401中文摘要抑制過氧化物酶體13一氧化對大鼠腦13一淀粉樣蛋白生成的影響及機(jī)制摘要阿爾茨海默病(Alzheimer’Sdisease，AD)是一種以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能減退為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著社會人口的老齡化，AD發(fā)病率逐年上升，日益成為一個嚴(yán)重的社會問

2、題。AD腦內(nèi)的主要病理改變?yōu)樯窠?jīng)細(xì)胞外老年斑、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)及大量的神經(jīng)元丟失。13一淀粉樣蛋白(13amyloid，A8)是各種原因誘發(fā)AD的關(guān)鍵因子，在啟動AD的病理級聯(lián)反應(yīng)中處于中心地位。AB由B一淀粉樣前體蛋白(13amyloidprecursorprotein，APP)裂解產(chǎn)生。APP有兩種裂解途徑，一種是13一分泌酶途徑，APP依次經(jīng)B一和Y一分泌酶作用產(chǎn)生AB；另一種是Q一分泌酶途徑，Q一分泌酶在A13序列內(nèi)裂解

3、APP，阻止A13的生成，這是正常情況下APP的主要代謝方式。APP的過度產(chǎn)生和異常裂解是導(dǎo)致A13生成增多的重要機(jī)制。A13產(chǎn)生過多，形成的A13寡聚體可抑制突觸功能，通過炎癥級聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致AD特征性病理改變及腦功能障礙。因此，探究何種原因可引發(fā)A13生成增多，對防治AD有著十分重要的意義。體內(nèi)脂肪酸主要通過線粒體和過氧化物酶體中B一氧化途徑分解。中長鏈直鏈脂肪酸主要在線粒體分解，極長鏈直鏈脂肪酸和支鏈脂肪酸主要在過氧化物酶體分解。

4、近年研究顯示，高脂、高飽和脂肪酸飲食是AD發(fā)生的重要危險因素。AD患者腦中的脂肪酸含量也較同齡人多。過氧化物酶體B一氧化酶缺陷的病人，體內(nèi)極長鏈脂肪酸增多；與AD類似，這類病人都存在認(rèn)知功能障礙。提示，過氧化物酶體脂肪酸13一氧化活性降低，極長鏈脂肪酸增加，可能與AD的發(fā)生有關(guān)。過氧化物酶體脂肪酸13一氧化的活性降低對AD發(fā)生的關(guān)鍵因子AB的生成有何影響目前國內(nèi)外尚未見報道。為此，本課題首先以成年大鼠為研究對象，用過氧化物酶B一氧化抑制