HCV NS5A抑制劑和nAChR配體的設(shè)計(jì)、合成與生物活性評(píng)價(jià)及3-烯基吲哚的合成.pdf

1、丙型肝炎病毒(HCV)感染已經(jīng)成為威脅全球人類健康的重大問(wèn)題之一。HCV非結(jié)構(gòu)蛋白5A(NS5A)與病毒的復(fù)制密切相關(guān)，參與病毒的組裝和釋放，干擾細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)通路，影響細(xì)胞周期和免疫系統(tǒng)，最終促使慢性肝病的發(fā)生與發(fā)展。現(xiàn)有的治療HCV感染的藥物具有副作用嚴(yán)重，治療周期長(zhǎng)，和易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。因此，以HCV NS5A為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)已成為國(guó)際上抗丙肝藥物研究的熱點(diǎn)。
　　本文在綜述HCV NS5A蛋白及其抑制劑的研究進(jìn)展的基礎(chǔ)

2、上，根據(jù)HCVNS5A抑制劑的構(gòu)效關(guān)系以及抑制劑與HCV NS5A蛋白酶的柔性對(duì)接的結(jié)果，我們?cè)O(shè)計(jì)合成了29個(gè)以HCV NS5A蛋白酶為靶點(diǎn)的化合物，所有合成的化合物對(duì)Huh-7細(xì)胞進(jìn)行了體外抗HCV活性測(cè)試和細(xì)胞毒性測(cè)試。結(jié)果顯示：大多數(shù)化合物都顯示了中等和較好的抗病毒活性，個(gè)別化合物的抗HCV活性與陽(yáng)性對(duì)照BMS790052相當(dāng)；所有化合物對(duì)Huh-7細(xì)胞的毒性都較低；含有哌嗪結(jié)構(gòu)的化合物活性比含有芳基咪唑結(jié)構(gòu)的化合物活性差。根據(jù)生

3、物活性測(cè)試的結(jié)果，對(duì)化合物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系分析和討論，為進(jìn)一步的化合物設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供了依據(jù)。煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)是一個(gè)配體門(mén)控離子通道復(fù)合體，參與神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性傳遞。人類許多疾病的發(fā)生和發(fā)展都與nAChR密切相關(guān)，如尼古丁成癮、帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂癥等。現(xiàn)有的神經(jīng)類藥物普遍存在特異性差，毒副作用大的等缺點(diǎn)。因此，開(kāi)發(fā)高效低毒、特異性的神經(jīng)類藥物藥物仍是目前新藥研究的熱點(diǎn)之一。
　　本文在綜述nAChR及其配體

4、的研究進(jìn)展的基礎(chǔ)上，根據(jù)nAChR配體的構(gòu)效關(guān)系、配體與nAChR的結(jié)合方式以及所設(shè)計(jì)的分子與nAChR柔性對(duì)接的結(jié)果，設(shè)計(jì)、合成和純化了75個(gè)含胍結(jié)構(gòu)的化合物，并且將這些化合物對(duì)KXα3β4R2和KXα4β2R2細(xì)胞進(jìn)行了放射性配體的體外競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)試，結(jié)果顯示：⑴對(duì)于單胍化合物，大部分化合物表現(xiàn)出了中等和較好的α4β2 nAChR結(jié)合活性，部分化合物表現(xiàn)出很好的α4β2 nAChR結(jié)合活性和亞型選擇性，少量化合物表現(xiàn)出中等的α3β4

5、nAChR結(jié)合活性，但是選擇性差。⑵對(duì)于雙胍化合物，大部分化合物表現(xiàn)出了中等和較好的α4β2 nAChR結(jié)合活性和亞型選擇性。⑶選擇了12個(gè)含胍結(jié)構(gòu)的化合物，利用Heck細(xì)胞通過(guò)測(cè)量nAChR誘導(dǎo)的膜電勢(shì)的變化進(jìn)行了功能測(cè)試，發(fā)現(xiàn)這些化合物對(duì)α4β2 nAChR表現(xiàn)出了中等或較好的拮抗活性，個(gè)別化合物對(duì)α4β2 nAChR表現(xiàn)出了很好的拮抗活性和亞型選擇性。對(duì)發(fā)現(xiàn)的活性化合物進(jìn)一步的體內(nèi)外活性研究正在進(jìn)行中。根據(jù)生物活性結(jié)果，對(duì)化合物的