靶向nAChR激動劑和基于骨架遷躍的新型EGFR-HER-2抑制劑的設計合成和活性評價.pdf

1、本論文以40H-GTS-21為先導化合物,經(jīng)過結構修飾合成衍生物,以獲得α7nAChR激動劑;以水楊酸為核心骨架,經(jīng)過結構修飾合成衍生物,以獲得EGFR/HER-2酪氨酸激酶雙重抑制劑。
　　 一、α7nAChR是藥物的重要作用靶點之一,已被用于治療許多人類重大疾病和病理生理現(xiàn)象如帕金森氏癥、早老性癡呆、疼痛等。40H-GTS-21已被證實是α7受體選擇性激動劑,在人類和老鼠中均發(fā)揮細胞保護作用,由于α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7

2、nAChR)主要分布于大鼠海馬腦片CA1區(qū)中間神經(jīng)元細胞膜,而40H-GTS-21的極性增大,難于透過血腦屏障(BBB),導致其生物利用度低。為改善生物利用度和提高藥物分子的靶向性,本論文合成了一系列40H-GTS-21的糖綴合物以及結構類似物并對其活性進行了研究。
　　 1.以2,4-二羥基苯甲醛為起始原料,經(jīng)過五步反應總產(chǎn)率14.7％得到了40H-GTS-21的結構類似物G15。發(fā)現(xiàn)可以明顯增強海馬CA1區(qū)EPSP,具有潛在

3、的改善學習記憶功能作用。
　　 2.合成了3個1,2-反式糖苷衍生物(G1-G3)和2個含有連接臂的1,2-反式糖苷衍生物(G9和G10),均為新化合物。其對海馬CA1區(qū)EPSP均表現(xiàn)為抑制作用。
　　 二、表皮生長因子受體EGFR和HER-2成為目前抗腫瘤治療的新靶點,其中新近上市的苯胺喹唑啉類藥物拉帕替尼(Lapatinib,Tykerb),是因同時抑制了EGFR酪氨酸激酶和HER-2酪氨酸激酶,作為雙重抑制劑上市后

4、引起高度重視。
　　 在拉帕替尼的基礎上,基于骨架遷越的原則,本論文設計并完成了一系列水楊酸類衍生物的合成并對其抗腫瘤活性進行了測試。另外也設計了兩類以黃酮和異黃酮為核心骨架的衍生物,初步研究了其合成路線以及方法。
　　 1.合成了水楊酰胺母核4-位,5-位連有脂肪長鏈的衍生物S-1～S-3,均為新化合物,并對其EGFR/HER-2雙重抑制活性進行了研究,發(fā)現(xiàn)他們只具有較好的EGFR抑制活性。
　　 2.合成了1

5、5個水楊酸類衍生物S-4～S-18,均為新化合物,并對其EGFR/HER-2雙重抑制活性進行了研究,發(fā)現(xiàn)只有S-4具有EGFR/HER-2雙重抑制活性.
　　 3.其構效關系如下:苯胺部分對位大分子取代化合物S-4活性較高,小分子取代化合物S-10～S-17活性降低或無活性;苯胺間位小分子吸電子取代化合物S-4活性較高,而供電子基取代化合物S-17活性降低。
　　 4.摸索了黃酮類衍生物的合成路線,用于化合物S-24和S