功能影像早期預(yù)測小細(xì)胞肺癌療效及預(yù)后的臨床應(yīng)用研究.pdf

1、在全球范圍內(nèi)，肺癌是引起患者死亡的主要惡性腫瘤，調(diào)查數(shù)據(jù)顯示小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)占所有肺癌比例的15％-20％，但與非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)相比惡性程度更高、進(jìn)展更快，雖然對放化療敏感，但預(yù)后很差，生存期短。如何早期預(yù)測SCLC患者的生存期，從而及時(shí)修改、更正治療方案呢？功能影像應(yīng)用于臨床為這一篩選提供了可能。
　　 功能分子影像是從分子

2、水平在活體研究細(xì)胞功能代謝的全新領(lǐng)域，是分子生物學(xué)、生物化學(xué)、數(shù)據(jù)圖象處理等多學(xué)科融合的結(jié)果。正電子發(fā)射斷層掃描(Positronemissiontomography，PET)即是功能分子影像的代表，它可顯示機(jī)體及病灶組織的細(xì)胞代謝、增值狀況，是非常靈敏的診斷及評價(jià)腫瘤生物學(xué)特性的先進(jìn)的分子影像技術(shù)。PET能在腫瘤大小改變之前即能檢測到其功能代謝異常，能夠?yàn)榕R床提供定位、定性和定量資料，是目前得到最廣泛應(yīng)用的功能分子影像手段，在肺癌的診

3、斷、治療監(jiān)測和判斷預(yù)后等方面具有重要作用。
　　 第一部分18F-FDGPET早期預(yù)測小細(xì)胞肺癌療效及預(yù)后的臨床應(yīng)用研究
　　 目前，臨床分期是SCLC最重要的預(yù)后因子。局限期(limiteddisease,LD)和廣泛期(extensivedisease，ED)二分期系統(tǒng)成為目前制定SCLC治療原則的主要依據(jù)，然而LD和ED也并不能足夠精確地反映腫瘤負(fù)荷。有研究指出，基于CT勾畫的腫瘤體積(grosstumorvolu

4、me，GTV)可能是除了腫瘤分期之外另一個(gè)重要的預(yù)后因子。然而，GTV并不能真正地代表腫瘤實(shí)際大小或?qū)嶋H腫瘤負(fù)荷，因?yàn)槟[瘤并無統(tǒng)一的形狀，并且可能含有無活性的壞死成分。
　　 18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)反映了體內(nèi)葡萄糖代謝，可從腫瘤葡萄糖代謝的角度及時(shí)、客觀的反映腫瘤代謝狀況，是目前應(yīng)用最廣泛的PET示蹤劑。標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardizeduptakevalue，S

5、UV)作為反映腫瘤18F-FDG攝取的半定量指數(shù)能提供一部分腫瘤代謝信息，一些研究已經(jīng)顯示原發(fā)腫瘤最大SUV(SUVmax)是肺癌患者的一個(gè)預(yù)后指標(biāo)。而腫瘤代謝體積(MetabolicTumorVolume，MTV)能定量反映腫瘤代謝，已有報(bào)道指出MTV為食管癌和頭頸部腫瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因子。此外，有研究報(bào)道SUV和MTV聯(lián)合而得出的整合SUV(integratedSUV，iSUV)與頭頸部癌患者的無病生存期(diseasefreesu

6、rvival，DFS)相關(guān)。Xie等應(yīng)用“代謝指數(shù)”預(yù)測鼻咽癌患者的長期生存時(shí)間，也觀察到了相似的結(jié)果。
　　 本項(xiàng)研究中，我們擬評估一線治療前18F-FDGPET代謝參數(shù)如MTV、iSUV、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(averagestandardizeduptakevalue，SUVmean)和SUVmax早期預(yù)測SCLC放化療療效及患者生存期的能力;驗(yàn)證將18F-FDGPET代謝參數(shù)加入SCLC傳統(tǒng)二分期系統(tǒng)能否提供更精確的預(yù)后信息。

7、
　　 研究目的
　　 1.評估18F-FDGPET/CT相關(guān)參數(shù)在SCLC患者中的預(yù)后意義;
　　 2.判斷18F-FDGPET/CT相關(guān)參數(shù)能否早期預(yù)測SCLC患者的放化療療效。
　　 研究方法
　　 2.回顧性復(fù)閱2002年10月至2009年2月在放化療前行18F-FDGPET/CT掃描的SCLC患者的病歷，共127例患者。符合入組條件的98例患者進(jìn)入本研究。
　　 3.SCLC患者

8、的18F-FDGPET/CT顯像
　　 對SCLC患者一線放化療前行18F-FDGPET/C顯像，利用感興趣區(qū)(regionsofinterest，ROIs)技術(shù)分析腫瘤病灶的放射性活度，分析計(jì)算腫瘤區(qū)域的SUVmax、SUVmean。采用原始累加算法，計(jì)算MTV，進(jìn)而計(jì)算得出iSUV值。
　　 4.SCLC患者放化療療效評價(jià)
　　 根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(responseevaluationcriteriai

9、nsolidtumors，RESICT)，判斷患者放化療療效。
　　 5.SCLC患者放化療后的定期隨訪
　　 隨訪入組病人生存情況直至患者死亡。完成放化療后3年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查CT，3-5年內(nèi)每6個(gè)月復(fù)查CT，隨后每1年復(fù)查CT?？偵鏁r(shí)間(overallsurvival，OS)為主要研究終點(diǎn)，無進(jìn)展生存時(shí)間(progressionfreesurvival，PFS)為次要研究終點(diǎn)。OS指從患者接受18F-FDGPET/C

10、T檢查至死亡的時(shí)間。PFS指從患者接受18F-FDGPET/CT檢查至首次疾病進(jìn)展或無疾病進(jìn)展而因其他原因死亡的時(shí)間。
　　 5.收集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
　　 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，確定18F-FDGPET代謝參數(shù)的預(yù)后意義。P＜0.05被定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 研究結(jié)果
　　 1.生存分析
　　 隨訪至2010年2月，截止至數(shù)據(jù)分析時(shí)，仍有11例(11.

11、2％)患者存活，其余患者死亡，中位隨訪時(shí)間為17.8個(gè)月（5.2-50.3個(gè)月）。中位OS為16.7個(gè)月(95％CI，12.8-20.6個(gè)月)，1年累積生存率為67.3％。中位PFS為9.8個(gè)月(95％CI，8.3-11.3個(gè)月)，1年累積無進(jìn)展生存率為41.6％。
　　 2.18F-FDGPET代謝參數(shù)和生存結(jié)果的關(guān)系
　　 受試者工作特征(receiveroperatingcharacteristic，ROC)曲線分

12、析18F-FDGPET代謝參數(shù)如MTV、iSUV、meanSUVmean和SUVmax預(yù)測患者總生存時(shí)間的能力，曲線下面積(areaundercurve，AUC)值分別為0.79(P=0.002)、0.84(P＜0.001)、0.78(P=0.002)和0.68(P=0.054)，計(jì)算代謝參數(shù)預(yù)測OS的敏感性和特異性，從而得出最佳臨界點(diǎn)。根據(jù)MTV或iSUV最佳臨界值將患者分組后OS和PFS差異顯著。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析結(jié)果示只

13、有MTV、iSUV、分期和血清乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase，LDH)為預(yù)測OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后因子。
　　 3.亞組分析
　　 根據(jù)MTV或iSUV最佳臨界值將局限期和廣泛期患者進(jìn)一步分組后，各亞組生存期有顯著性差異，從而提供了更精確的預(yù)后信息。
　　 4.18F-FDGPET代謝參數(shù)和療效的關(guān)系
　　 利用x2檢驗(yàn)檢測代謝參數(shù)與化療療效的關(guān)系，結(jié)果顯示:小MTV組化療療效顯著優(yōu)

14、于大MTV組（98.15％對70.45％，P＜0.001)，iSUV分組后亦能得出相似結(jié)論(p=0.001)。然而，SUVmax(p=0.466)和meanSUVmean(p=0.444)則與患者療效無明顯相關(guān)性。
　　 研究結(jié)論
　　 1.MTV和iSUV能很好地預(yù)測SCLC患者的療效;
　　 2.除了分期之外，MTV和iSUV能很好地預(yù)測SCLC患者的生存期;
　　 3.將MTV或iSUV加入SCLC

15、傳統(tǒng)二分期系統(tǒng)能提供更精確的預(yù)后信息。
　　 第二部分18F-FLTPET早期預(yù)測小細(xì)胞肺癌療效及預(yù)后的臨床應(yīng)用研究
　　 雖然18F-FDG是目前應(yīng)用最廣泛的PET示蹤劑，但為非腫瘤特異性示蹤劑，治療過程中炎性細(xì)胞的趨化吞噬作用、腫瘤細(xì)胞的凋亡、乏氧狀態(tài)下糖酵解的啟動和增加等過程都消耗大量的葡萄糖，因此，F(xiàn)DG的攝取也可出現(xiàn)假陽性結(jié)果，而放化療早期反應(yīng)之一即腫瘤部位的炎癥，這會影響18F-FDG對放化療早期反應(yīng)的準(zhǔn)確評

16、價(jià)。18F-FLT(18F-fluoro-L-thymidine)是胸腺嘧啶的類似物，能間接反映細(xì)胞DNA合成，作為重要的腫瘤增殖顯像劑，18F-FLT是除了18F-FDG外最有前途的PET示蹤劑。
　　 18F-FDGPET在療效評估方面的價(jià)值已經(jīng)在多種腫瘤中得以證實(shí)，但因?yàn)槟[瘤細(xì)胞增殖的變化往往要先于能量代謝的變化，故細(xì)胞增殖影像評估療效更有優(yōu)勢。Idema等在一項(xiàng)針對膠質(zhì)瘤患者的研究中提出了增殖體積(proliferati

17、vevolume，PV)的概念，研究結(jié)果顯示:18F-FLTPETPV預(yù)測膠質(zhì)瘤患者OS的價(jià)值高于SUVmax，生存分析顯示低PV組OS明顯長于高PV組(P=0.024)。Mileshkin等對二線或三線接受厄洛替尼治療的晚期NSCLC患者的研究顯示18F-FDGPET部分代謝緩解(partialmetabolicresponse，PMR)較18F-FLTPETPMR能更好地預(yù)測患者PFS和OS。
　　 本研究擬驗(yàn)證基線18F-

18、FLTPETPV、原發(fā)灶SUVmax、原發(fā)灶SUVmean等代謝參數(shù)及放化療后代謝緩解的療效及預(yù)后價(jià)值，為SCLC的個(gè)體化治療提供依據(jù)。
　　 研究目的
　　 1.判斷18F-FLTPET代謝參數(shù)及代謝緩解能否早期預(yù)測SCLC患者的生存期;
　　 2.判斷18F-FLTPET代謝參數(shù)及代謝緩解評估SCLC放化療療效的價(jià)值。
　　 研究方法
　　 1.招募初治SCLC患者共39例，在一線治療前1周內(nèi)

19、、治療開始后6周（即化療2周期后或同步放化療結(jié)束后）分別行18F-FLTPET/CT檢查。
　　 2.獲取相應(yīng)原發(fā)灶SUVmax、原發(fā)灶SUVmean，采用原始累加算法計(jì)算PV。
　　 3.SCLC患者放化療療效評價(jià)
　　 根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RESICT)判斷基于CT的療效，參考實(shí)體瘤PET療效標(biāo)準(zhǔn)(PERCIST)評估基于PET的療效。
　　 4.隨訪入組病例
　　 隨訪入組病人生存情況

20、直至患者死亡。完成放化療后3年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查CT，3-5年內(nèi)每6個(gè)月復(fù)查CT，隨后每1年復(fù)查CT。
　　 5.數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)
　　 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05被定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 研究結(jié)果
　　 1.18F-FLTPET診斷小細(xì)胞肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的價(jià)值
　　 入組患者中共有5例患者伴有多發(fā)肝轉(zhuǎn)移、9例患者伴有骨轉(zhuǎn)移，但由于18F-FLT在肝和骨髓

21、組織的生理性高攝取，18F-FLTPET診斷價(jià)值有限。共有3例患者伴隨腦轉(zhuǎn)移，由于18F-FLT在腦組織的生理性低攝取，18F-FLTPET診斷顱腦轉(zhuǎn)移瘤顯像清晰。
　　 2.18F-FLTPET代謝參數(shù)和生存結(jié)果的關(guān)系
　　 ROC曲線分析PV、SUVmax和SUVmean預(yù)測患者總生存時(shí)間的能力，AUC值分別為0.824(P=0.004)、0.796(P=0.008)和0.746(P=0.027)，PV預(yù)測能力最大，

22、計(jì)算得出PV的最佳臨界值為46.6cm3。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型單因素分析結(jié)果示PV、SUVmax、SUVmean、分期、PS和性別為預(yù)測OS和PFS的預(yù)后因子，但18F-FLTPET代謝緩解無預(yù)后意義。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析，結(jié)果顯示只有PV、SUVmean和分期為預(yù)測OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后因子。
　　 3.18F-FLTPET代謝參數(shù)及代謝緩解與基于CT的療效的關(guān)系
　　 利用x2檢驗(yàn)檢測代謝參數(shù)與化療療效的關(guān)系，

23、結(jié)果顯示:PV小者化療療效顯著優(yōu)于PV大者(P=0.012);然而，SUVmax(p=0.821)和SUVmean(p=0.426)則與患者療效無明顯相關(guān)性。利用Pearson相關(guān)系數(shù)分析代謝緩解與CT緩解呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)=0.535，p=0.04)。
　　 研究結(jié)論
　　 1.18F-FLTPET不宜用于診斷肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移瘤，而診斷腦轉(zhuǎn)移瘤的價(jià)值較大;
　　 2.PV預(yù)測SCLC患者生存期的價(jià)值較大，是預(yù)測O