分子動力學模擬研究HCVNS3-4A絲氨酸蛋白酶對BI201335耐藥性的機制.pdf

1、丙型肝炎嚴重威脅著人類生命健康。全世界約有1.7億人感染HCV，迄今為止，仍未有預防HCV病毒感染的疫苗被研制出來。目前的標準治療方案為應用干擾素-利巴韋林，經(jīng)治療后只有大約一半的患者可以獲得持續(xù)病毒應答(Sustained virological response, SVR)。而HCV靶向藥物可特異性抑制丙型肝炎復制，現(xiàn)已成為抗HCV治療的研究熱點。其主要靶標有HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶，NS5B聚合酶，NS5A蛋白酶。其中NS

2、3/4A絲氨酸蛋白酶研究最深入，2011年已有2種NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑（VX-950和SCH503034）被美國FDA批準上市應用于臨床，并有多種藥物NS3/4A抑制劑正在進行臨床試驗。但是耐藥的出現(xiàn)嚴重影響著靶向藥物的作用。然而，耐藥性問題嚴重阻礙著絲氨酸蛋白酶抑制劑的活性的發(fā)揮進而導致病毒復制的發(fā)生。
　　BI201335是一個很有前途的HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，于2010年由Boehringer In

3、gelheim公司研究合成，目前該藥已經(jīng)進入III期試驗階段2011年研究人員報道了BI201335的突變點造成的耐藥性程度的實驗數(shù)據(jù)，其中A156V/T，R155K/Q和D168A/G/V突變點對耐藥性的影響最為突出。在此之前沒有關于BI201335耐藥性機制的研究報道，因而我們的課題是運用分子動力學方法（MD）和MM/PBSA的方法研究R155Q/K，A156V/T和D168A/G/V突變導致小分子抑制劑BI201335產(chǎn)生耐藥的原

4、因。導致BI201335耐藥的機制為：計算結果顯示，突變造成BI201335耐藥的機制分為直接相互作用引起的耐藥和非直接相互作用引起的耐藥。BI201335和HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶之間相互作用力（主要是真空中的靜電相互作用力和范德華相互作用力的變化）。七個突變體系的結構相比于野生型體系產(chǎn)生了較大的變化，如Lys136和His57的側鏈發(fā)生明顯移動，His57側鏈的移動導致D168G突變體系中His57和Asp81之間的氫鍵消失