肝臟微環(huán)境對肝臟NK和NKT細(xì)胞發(fā)育的影響.pdf

1、NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞前體來源于骨髓細(xì)胞，定向分化至自然殺傷細(xì)胞譜系，并發(fā)育成具有效應(yīng)功能和異質(zhì)性表型的成熟的NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞。骨髓，胚胎胸腺，淋巴結(jié)，肝臟，脾臟和外周血中都可以檢測到自然殺傷細(xì)胞前體;但是不成熟自然殺傷細(xì)胞(iNK)只能在骨髓，肝臟和脾臟中被檢測到。這些發(fā)育中間體是如何離開骨髓在外周位點(diǎn)如肝臟、脾臟中完成發(fā)育成熟的過程仍然未知。肝臟中存在不成熟的NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞。肝臟中不成熟的NK細(xì)胞具有特殊的表型，即持續(xù)性表達(dá)

2、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumournecrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligand，TRAIL)，但是低水平表達(dá)其他成熟自然殺傷細(xì)胞表面標(biāo)志，例如Ly49受體和CD11b。胸腺中不成熟NKT細(xì)胞不表達(dá)NK1.1標(biāo)志，在外周經(jīng)歷發(fā)育分化成熟后表達(dá)NK1.1。肝臟是外周NKT細(xì)胞發(fā)育成熟的重要場所。在NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞發(fā)育分化過程中，不同組織臟器中基質(zhì)細(xì)胞通過分泌可溶性細(xì)胞因子等信號分子

3、來影響其表型和功能。本研究主要使用流式細(xì)胞術(shù)探索了小鼠個體發(fā)生過程中肝臟中NK細(xì)胞的發(fā)育并且與脾臟NK細(xì)胞發(fā)育進(jìn)行了比對。γ干擾素對肝臟NK細(xì)胞亞群分布以及功能的影響做了初步的研究。
　　 我們發(fā)現(xiàn)，CD27ˉCD11bˉNK細(xì)胞前體主要聚集在成年小鼠肝臟而不是脾臟中。小鼠個體發(fā)生時(shí)，在肝臟中，存在更多的不成熟的NK細(xì)胞，表達(dá)高水平的NKG2A和低水平的Ly49受體。肝臟中NK細(xì)胞表面刺激性受體和粘附分子的表達(dá)也與脾臟NK細(xì)胞不

4、同。這些結(jié)果顯示了肝臟內(nèi)存在特異的NK細(xì)胞發(fā)育途徑，并且環(huán)境微環(huán)境在NK細(xì)胞發(fā)育分化過程中起了重要作用。我們揭示出成年γ干擾素缺陷小鼠肝臟內(nèi)成熟NK細(xì)胞的比例和數(shù)目都顯著減少了。成年γ干擾素缺陷小鼠肝臟內(nèi)聚集了特異的NK細(xì)胞亞群和表型。然而，成年γ干擾素缺陷小鼠肝臟和骨髓內(nèi)LinˉCD122(+)NK前體細(xì)胞比例和數(shù)目都是正常的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，γ干擾素缺陷導(dǎo)致小鼠肝臟內(nèi)NK細(xì)胞活化分子CD69和功能分子的表達(dá)減弱。這些結(jié)果揭示了γ干擾