嘌呤能信號(hào)促進(jìn)成體嗅上皮干細(xì)胞增殖.pdf

1、嗅神經(jīng)元是脊椎動(dòng)物的一類特殊的神經(jīng)元，它的特殊性體現(xiàn)在：在初級(jí)感覺神經(jīng)元中，嗅神經(jīng)元是唯一胞體同外周環(huán)境相接觸的神經(jīng)元；嗅神經(jīng)元的軸突沒有被髓鞘化，在胚胎發(fā)育期，感覺神經(jīng)元的軸突可形成神經(jīng)束，并被雪旺細(xì)胞包裹，成體后這些神經(jīng)束結(jié)構(gòu)消失，代之以彼此分開并髓鞘化的軸突結(jié)構(gòu)，但成體動(dòng)物的嗅神經(jīng)元依然保持這種胚胎期神經(jīng)束的結(jié)構(gòu)，其神經(jīng)束被嗅鞘細(xì)胞松散包裹；不同于其他感覺系統(tǒng)，嗅覺信息可直接向皮層傳遞而不需要經(jīng)過丘腦；嗅神經(jīng)元最大的特殊性在于嗅神

2、經(jīng)元是脊椎動(dòng)物唯一一種可終生不斷再生的神經(jīng)元，嗅神經(jīng)元的再生是由位于嗅上皮基底層的干細(xì)胞完成的。這一特性使得研究其神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制顯得具有重要意義(Frbman1992)。 嗅神經(jīng)元的神經(jīng)發(fā)生分為三個(gè)時(shí)期，即胚胎建立期(embryonic establishment，E10～P0)、出生后擴(kuò)增期(postnatal expansion，P1～P30)、成體維持期(adultmaintenance，P30以后)(Roskams JN

3、2008，JMH2007)。嗅神經(jīng)元由嗅上皮干細(xì)胞分化而來，不同發(fā)育時(shí)期嗅上皮的干細(xì)胞成分不同，其神經(jīng)發(fā)生的各個(gè)時(shí)期的調(diào)控機(jī)制也不盡相同。在胚胎發(fā)育過程中，外周嗅覺系統(tǒng)的所有細(xì)胞成分均來源于嗅基板。小鼠胚胎發(fā)育時(shí)，嗅基板在E9.5天時(shí)出現(xiàn)于頭的前外側(cè)部分(Farbman AI，1992)。大約一天后，嗅基板內(nèi)陷形成嗅窩，隨后嗅窩不斷變深并且隨著發(fā)育進(jìn)程形成更多的凹陷。嗅窩形成時(shí)，嗅神經(jīng)譜系(ORNs lineage)中的不同類細(xì)胞均已出

4、現(xiàn)(Cau E et al，1997)。E12.5天時(shí)，嗅上皮細(xì)胞組成和分布的特征都已顯現(xiàn)出來。E14.5天時(shí)，鼻腔中的大部分嗅上皮都已成熟，并表達(dá)嗅上皮各層細(xì)胞的分子標(biāo)記(Murray RC et al，2003)。胚胎時(shí)期多種因子參與了嗅神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控，如FGF8、GDF11，轉(zhuǎn)錄因子MASH1、Six1、SOX2等。在成體的維持階段，嗅神經(jīng)的發(fā)生亦受到精確的調(diào)控。成體動(dòng)物嗅神經(jīng)的發(fā)生是同嗅神經(jīng)元的凋亡或死亡…緊密聯(lián)系的，新生的嗅神

5、經(jīng)元替代補(bǔ)充凋亡的嗅神經(jīng)元，并在功能和結(jié)構(gòu)上同原有神經(jīng)元保持一致。成體嗅神經(jīng)元的神經(jīng)發(fā)生機(jī)制仍不大清楚。已有的研究結(jié)果表明，凋亡的嗅神經(jīng)元可招募巨噬細(xì)胞，活化的巨噬細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子LIF、TGF-β等促進(jìn)嗅上皮干細(xì)胞的增殖。 嘌呤核苷酸作為一種信號(hào)分子，在細(xì)胞的信號(hào)傳遞中起重要作用。已有研究表明，嘌呤能信號(hào)在干細(xì)胞的增殖、分化、遷移中也起到重要作用。有報(bào)道稱，在OE中嘌呤能信號(hào)可介導(dǎo)嗅神經(jīng)元損傷時(shí)的熱激蛋白的誘導(dǎo)表達(dá)，起神經(jīng)保

6、護(hù)作用。但是嘌呤能信號(hào)是否在成體OE的嗅神經(jīng)元發(fā)生過程中起作用仍然是未知的。 本研究從嘌呤能信號(hào)可調(diào)節(jié)干細(xì)胞的增殖、分化和遷移出發(fā)，研究嘌呤能信號(hào)在嗅神經(jīng)元神經(jīng)發(fā)生中的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，嘌呤能受體的P2X1、P2X2、P2X3、P2X7亞型在嗅上皮的基底層，也就是干細(xì)胞層表達(dá)。這一結(jié)果提示嘌呤能信號(hào)可能在嗅神經(jīng)元的神經(jīng)發(fā)生中起作用。嗅球摘除術(shù)(Olfactory bulbctomies，OBX)可導(dǎo)致OE嗅神經(jīng)元的同步化凋亡，