CEND1在阿爾茨海默病致病過程中的作用與機(jī)制研究.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一種以漸進(jìn)性記憶力喪失和認(rèn)知障礙為主要癥狀的神經(jīng)退行性疾病，在此過程中會(huì)伴隨神經(jīng)元的大量死亡，該疾病嚴(yán)重影響人類健康。由于神經(jīng)元的不可再生性，因此目前還沒有有效的治愈AD的方法。因此研究AD致病過程中更早期的細(xì)胞紊亂變化，對(duì)于預(yù)防和干預(yù)神經(jīng)元凋亡具有重要的意義。最近研究發(fā)現(xiàn)，AD病人大腦中分裂后期的神經(jīng)元重新進(jìn)入細(xì)胞周期，這些細(xì)胞周期重新激活的神經(jīng)元并不能分裂而是開啟了細(xì)胞凋亡的途

2、徑。我們稱之為CellCycleRelatedNeuronalDeath(CRND)。而神經(jīng)元細(xì)胞周期的紊亂是目前已知的關(guān)于AD最早期的細(xì)胞功能紊亂。研究了解在AD病理?xiàng)l件下成熟神經(jīng)元的細(xì)胞周期是如何被重新激活及其誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡機(jī)制對(duì)于闡述AD的病理過程具有重要的意義。CyclinDependentKinase5(CDK5)是細(xì)胞周期蛋白激酶家族中一個(gè)特異的成員。CDK5具有抑制分裂后期神經(jīng)元重新進(jìn)入細(xì)胞周期的功能。
　　我們實(shí)

3、驗(yàn)室前期鑒定出了CDK5的一個(gè)新的磷酸化底物—CENDl(cellcycleexitandneuronaldifferentiation1)。CEND1是在神經(jīng)系統(tǒng)特異性地高表達(dá)，目前已知的主要功能是在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中協(xié)調(diào)神經(jīng)前體細(xì)胞的細(xì)胞分裂進(jìn)程和細(xì)胞分化過程，促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞發(fā)育為成熟的神經(jīng)元。CEND1通常定位于細(xì)胞質(zhì)，而我們發(fā)現(xiàn)在AD病人大腦的神經(jīng)元中CEND1大量聚集在細(xì)胞核內(nèi);β-淀粉樣蛋白處理原代神經(jīng)元也會(huì)誘導(dǎo)CEND

4、1的核定位。我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CDK5可以磷酸化CEND1的第87位絲氨酸，87位絲氨酸的磷酸化減弱了CEND1對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用以及對(duì)神經(jīng)元遷移的影響。除此之外，我們還發(fā)現(xiàn)，人源的CEND1而不是鼠源的CEND1可以發(fā)生N鏈接糖基化，并且糖基化修飾可以增加CEND1蛋白穩(wěn)定性;而Ser87位點(diǎn)的磷酸化會(huì)降低CEND1的糖基化水平。綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)CDK5可以通過CEND1的磷酸化而影響到其在細(xì)胞內(nèi)的定位、蛋白穩(wěn)定性、糖基化等方面。