大黃在肝腎功能異常大鼠體內(nèi)的群體藥物動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的:
　　本研究運(yùn)用群體藥物動(dòng)力學(xué)方法，定量的評(píng)價(jià)體重、性別、肝腎功能相關(guān)生化指標(biāo)等固定效應(yīng)對(duì)大黃酸藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，考察大黃酸在肝腎功能異常大鼠體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特征，并建立群體藥物動(dòng)力學(xué)模型，探討大黃“治療”或“導(dǎo)致”相關(guān)的肝腎疾病與其在不同生理病理狀態(tài)下動(dòng)力學(xué)差異的相關(guān)性。
　　方法:
　　按2010版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定進(jìn)行大黃藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)并考察大黃水煎液穩(wěn)定性，建立大鼠血漿樣品中大黃酸測(cè)試方法。灌胃給予

2、腺嘌呤蒸餾水混懸液制備大鼠慢性腎功能衰竭模型，腹腔注射 D-氨基半乳糖鹽酸鹽制備大鼠急性肝損傷模型，測(cè)定血清中總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、總膽紅素(TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素(Urea)、肌酐(Crea)濃度等生化指標(biāo)及單次灌胃給予大黃水煎液后大黃酸血藥濃度，獲取在不同生理病理狀態(tài)下的群體統(tǒng)計(jì)學(xué)與動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。采用Kinetica軟件計(jì)算大黃酸藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，

3、考察其在肝腎功能異常大鼠體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特征，定量評(píng)價(jià)體重、性別、肝腎功能相關(guān)生化指標(biāo)等固定效應(yīng)對(duì)大黃酸群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，篩選有影響的固定效應(yīng)并建立最終群體藥物動(dòng)力學(xué)模型。
　　結(jié)果:
　　1.大黃按干燥品算，含蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚的總量為2.09％，符合藥典規(guī)定。大黃水煎液在4℃條件下保存30天各游離蒽醌含量變化無(wú)顯著差異，實(shí)驗(yàn)中使用的供試藥材水煎液是穩(wěn)定一致的。
　　2.高效液相色譜-

4、熒光法測(cè)定大鼠血漿樣本中大黃酸各成分專屬性強(qiáng)，分離度良好，檢測(cè)靈敏度高，血漿樣品預(yù)處理方法穩(wěn)定、回收率較高，符合生物樣本測(cè)試要求。
　　3.與空白組同性別比較，慢性腎功能衰竭模型組血清尿素、肌酐濃度顯著升高(P<0.01)，總蛋白、白蛋白、球蛋白、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶濃度無(wú)顯著性差異(P>0.05)；急性肝損傷模型組血清總蛋白、白蛋白濃度顯著降低(P<0.05)，血清總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷

5、酸酶濃度顯著升高(P<0.01)，球蛋白、尿素、肌酐濃度無(wú)顯著性差異(P>0.05)。
　　4.同種生理病理狀態(tài)下，大黃酸達(dá)峰濃度(Cmax)和藥時(shí)曲線下面積(AUC)雌鼠均顯著高于雄鼠；腎衰組消除速率常數(shù)(Kel)、中央室向周邊室的轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)(K12)均顯著小于正常組同性別動(dòng)物；肝損傷組雄性消除速率常數(shù)(Kel)顯著大于正常組同性別動(dòng)物，平均駐留時(shí)間(MRT)和藥時(shí)曲線下面積(AUC)均顯著小于正常組同性別動(dòng)物。群體藥物動(dòng)力學(xué)

6、模型分析結(jié)果表明：性別(Sex)、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)濃度、體重(Weight)對(duì)吸收速率常數(shù)(Ka)有顯著影響，最終回歸模型為：Ka=0.1403+Sex×(-0.04805)+AST×0.000149+Weight×(-6.301×10-5)；性別(Sex)、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)濃度、血清肌酐(Crea)濃度對(duì)消除速率常數(shù)(Kel)有顯著影響，最終回歸模型為：Kel=0.0006745+Sex×(-1.5876×10-8)+

7、Crea×(-1.609×10-11)+AST×(-6.152×10-12)。
　　結(jié)論:
　　大黃酸在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程存在性別差異。大黃酸在腎衰組消除速率常數(shù)(Kel)、中央室向周邊室的轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)(K12)均顯著小于正常組；肝損傷組雄性消除速率常數(shù)(Kel)顯著大于正常組，平均駐留時(shí)間(MRT)和藥時(shí)曲線下面積(AUC)均顯著小于正常組。性別、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶濃度、體重對(duì)吸收速率常數(shù)有顯著影響，性別、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶濃