BRAP基因rs3782886遺傳變異和環(huán)境因素及其交互效應(yīng)對(duì)代謝綜合征的影響.pdf

1、研究背景及目的：
　　隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和居民飲食結(jié)構(gòu)的改變，代謝綜合征已逐漸發(fā)展為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)的代謝綜合征患病率雖低于發(fā)達(dá)國(guó)家，但近年來(lái)呈現(xiàn)迅速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅到了我國(guó)居民的身體健康，同時(shí)也加重了居民和社會(huì)的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
　　代謝綜合征是一種由遺傳因素、環(huán)境因素及其交互作用共同導(dǎo)致的復(fù)雜性疾病。本文擬采用病例對(duì)照研究，探討B(tài)RAP rs3782886位點(diǎn)的基因型和吸煙、飲酒、體力活動(dòng)、葷素搭配、甜食喜

2、好、油炸食品喜好等環(huán)境因素對(duì)代謝綜合征的影響，分析rs3782886與上述環(huán)境因素的交互作用，從而為進(jìn)一步探索代謝綜合征的病因提供證據(jù)支持，并為實(shí)現(xiàn)代謝綜合征的個(gè)性化干預(yù)和防治提供理論依據(jù)。
　　研究方法：
　　本研究采用基于人群的病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，共納入研究樣本4128例，其中病例為1120例，對(duì)照為3008例。樣本來(lái)自多個(gè)研究中心，包括北京、上海、廣州、杭州、沈陽(yáng)、蕭山、溫州七個(gè)地區(qū)。rs3782886基因多態(tài)性的數(shù)據(jù)來(lái)

3、自GWAS研究、一期驗(yàn)證、二期驗(yàn)證。其中GWAS研究采用Illumina Human-OmniExpress-12v1.0芯片技術(shù)，一期驗(yàn)證利用SNPScan技術(shù)進(jìn)行分型，二期驗(yàn)證采用Taqman探針進(jìn)行基因分型。環(huán)境暴露因素的數(shù)據(jù)采集采用面對(duì)面調(diào)查問(wèn)卷的形式。體格指標(biāo)包括身高、體重、血壓等由受過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)務(wù)人員測(cè)量。血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等生化指標(biāo)采用氧化酶法進(jìn)行測(cè)定。病例組與對(duì)照組間的比較，服從正態(tài)

4、分布的變量采用兩樣本t檢驗(yàn)，頻數(shù)指標(biāo)采用x2檢驗(yàn)。以logsitic回歸模型估計(jì)遺傳和環(huán)境因素對(duì)代謝綜合征的作用及其95％可信區(qū)間。遺傳與環(huán)境因素的交互作用分析采用logistic回歸模型及叉生分析。數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析軟件為SPSS19.0和SAS9.2(SAS Institute)。本文以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　我們對(duì)BRAP rs3782886位點(diǎn)和環(huán)境因素及其交互作用對(duì)代謝綜合征的作用進(jìn)行研究，

5、得到以下結(jié)果:
　　(1) BRAP rs3782886位點(diǎn)和代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
　　BRAP rs3782886位點(diǎn)在代謝綜合征的病例組中T等位基因占78.7％，C等位基因占21.3％，對(duì)照組中T等位基因占69.9％，C等位基因占30.1％，等位基因頻率在病例和對(duì)照組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=3.23×10-15）;基因型在病例中的分布情況，TT、TC、CC三種基因型分別占62.5％、32.3％、5.2％，而對(duì)照中TT、T

6、C、CC三種基因型分別占49.4％、41.1％、9.5％，病例與對(duì)照組的分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=5.33×10-14）。
　　與野生純合組TT相比，雜合基因型TC組可降低代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，校正OR值為0.59(95％CI=0.51-0.69)，突變型CC組的 OR值為0.39（95％CI=0.29-0.53）。按性別分層后，男性組中，TC、CC基因型的OR值分別為0.44(95％CI=0.36-0.55)、0.31(95％CI

7、=0.20-0.47);女性中，上述兩種基因型的OR值則分別為0.78(95％CI=0.63-0.97)、0.50(95％CI=0.32-0.77)。按年齡分層后，＜45歲組中，TC基因型的OR值為0.43(95％CI=0.28-0.67)，CC基因型的OR值為0.23(95％CI=0.08-0.67);≥45歲組中，TC基因型的OR值為0.65(95％CI=0.55-0.76)，CC基因型的OR值為0.43(95％CI=0.31-0.

8、58)。
　　(2) BRAP rs3782886位點(diǎn)和代謝綜合征組分的關(guān)系
　　進(jìn)一步分析BRAP rs3782886與代謝綜合征相關(guān)的人體體格指標(biāo)和生化指標(biāo)的關(guān)系。經(jīng)年齡、性別調(diào)整后發(fā)現(xiàn)rs3782886在TT、TC、CC三種基因型間BMI血壓（收縮壓、舒張壓）、甘油三酯和空腹血糖這5個(gè)組分中分布不同，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），且隨著攜帶保護(hù)基因C個(gè)數(shù)的增加，這5個(gè)組分的均值也相應(yīng)增加;調(diào)整年齡、性別和BMI后，

9、發(fā)現(xiàn)三種基因型之間舒張壓、高密度脂蛋白、甘油三酯、空腹血糖差異存在顯著性(P＜0.01)，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義最顯著的為空腹血糖（P=6.56×10-10），血糖隨著C等位基因個(gè)數(shù)的增加而降低。收縮壓與rs3782886的關(guān)聯(lián)主要受BMI的影響，在調(diào)整BMI后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.512）。
　　(3)環(huán)境因素和代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
　　環(huán)境因素與代謝綜合征的關(guān)聯(lián)分析中，吸煙因素未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR值為1.15(95％CI=0.9

10、5-1.40)（P=0.153）;飲酒可能增加代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，OR值為1.35(95％CI=1.15-1.58);體力活動(dòng)因素中，與高體力活動(dòng)相比，中等和低體力活動(dòng)是代謝綜合征的危險(xiǎn)因素，體力活動(dòng)中等和低體力活動(dòng)的OR值分別為1.39（95％CI=1.16-1.67）、1.59(95％CI=1.33-1.90)。與素食為主者相比，葷素搭配者和葷食為主者代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，其校正OR值分別為1.34(95％CI=1.12-1.

11、61)、1.66(95％CI=1.40-1.97)。喜歡甜食者相對(duì)于不喜歡甜食者OR值為2.10(95％CI=1.82-2.43)。喜歡油炸食品相對(duì)于不喜歡油炸食品是代謝綜合征的危險(xiǎn)因素，校正OR值為1.24(95％CI=1.15-1.33)。
　　(4)環(huán)境因素和代謝綜合征組分的關(guān)系
　　進(jìn)一步深入分析環(huán)境因素與代謝綜合征相關(guān)組分的關(guān)系。經(jīng)年齡、性別和（或）BMI調(diào)整后，吸煙因素與收縮壓、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三

12、酯和空腹血糖相關(guān)。其中，收縮壓和低密度脂蛋白指標(biāo)變化的臨床意義不大，相對(duì)于不吸煙來(lái)說(shuō)，吸煙者的高密度脂蛋白水平下降，甘油三酯、空腹血糖則上升。飲酒因素主要與BMI、高密度脂蛋白、甘油三酯指標(biāo)相關(guān)，與不飲酒者相比，飲酒者的BMI、高密度脂蛋白、甘油三脂均升高，并且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)，舒張壓和空腹血糖主要受BMI影響，調(diào)整BMI后未發(fā)現(xiàn)與飲酒的關(guān)聯(lián)性，高密度脂蛋白有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但指標(biāo)變化較小無(wú)臨床意義。與體力活動(dòng)相關(guān)的代謝綜

13、合征組分主要是BMI、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等指標(biāo)，中等和低體力活動(dòng)相對(duì)于高體力活動(dòng)，其BMI和低密度脂蛋白升高，而高密度脂蛋白下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)但臨床意義不大。葷素搭配因素中，隨著葷食比例的增加，BMI、低密度脂蛋白和血糖均升高且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.0001)，高密度脂蛋白和舒張壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但無(wú)實(shí)際臨床意義。甜食喜好中，喜好甜食相對(duì)于不喜歡甜食，BMI、舒張壓、甘油三脂和空腹血糖升高相關(guān)且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.0

14、001)，低密度脂蛋白有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但無(wú)臨床意義。油炸食品喜好中，相對(duì)于不喜歡油炸食品來(lái)說(shuō)，喜好油炸食品者BMI、舒張壓、甘油三脂和空腹血糖均較高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。
　　(5) BRAP rs3782886位點(diǎn)和環(huán)境因素的聯(lián)合作用及交互作用
　　在BRAP rs3782886位點(diǎn)與環(huán)境因素關(guān)系的研究中，發(fā)現(xiàn)rs3782886主要影響飲酒和甜食行為的分布情況（P=4.59×10-51和P=4.63×10-14）

15、。遺傳-環(huán)境的交互作用結(jié)果顯示，位點(diǎn)rs3782886和吸煙、飲酒、飲食、體力活動(dòng)各單因素對(duì)代謝綜合征存在交互作用，其中，位點(diǎn)rs3782886與吸煙有相乘和相加的交互作用，OR值為1.22(95％ CI=1.13-1.32),AP(attributable proportion of interaction)為0.50(95％ CI=0.36-0.64);位點(diǎn)rs3782886與飲酒有相乘和相加的交互作用，OR值為1.17(95％ C

16、I=1.09-1.27)，AP為0.43(95％ CI=0.27-0.59);該位點(diǎn)與甜食喜好存在相乘及相加的交互作用，OR值為1.09(95％ CI=1.01-1.18)，AP為0.38(95％ CI=0.23-0.52);該位點(diǎn)與葷素搭配僅有相乘的交互作用，OR值為1.07(95％CI=0.99-1.15),AP為0.29(95％ CI=0.12-0.45)。
　　結(jié)論：
　　(1) BRAP rs3782886的多態(tài)性

17、與代謝綜合征的易感性及代謝組分顯著相關(guān)。
　　(2)飲酒、體力活動(dòng)、葷素搭配、甜食喜好、油炸食品喜好與代謝綜合征及其相關(guān)組分存在關(guān)聯(lián)。
　　(3) BRAP rs3782886與飲酒行為和甜食喜好相關(guān)，相對(duì)于CC基因型攜帶者，TC或TT基因型攜帶者更喜歡飲酒和甜食。
　　(4) BRAP rs3782886與吸煙、飲酒、葷素搭配、甜食喜好之間存在交互作用:吸煙并且為TT基因型攜帶者，代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.15倍;