高分化胰腺癌多藥耐藥機(jī)制及靶向逆轉(zhuǎn)的初步研究.pdf

1、從多藥耐約膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白角度探討高分化胰腺癌的耐藥及調(diào)控機(jī)制;研究阻斷體外培養(yǎng)的人高分化胰腺癌細(xì)胞株SW1990IGF-1R環(huán)路對(duì)多藥耐藥蛋白MRP表達(dá)的調(diào)節(jié)作用;評(píng)價(jià)IGF-1R反義寡核苷酸轉(zhuǎn)染對(duì)SW1990胰腺癌細(xì)胞株化療敏感性的影響.1、MRP是高分化胰腺癌組織中的"優(yōu)勢(shì)耐藥蛋白",在胰腺癌和癌周組織中的差異性表達(dá)提示它是腫瘤發(fā)生和行進(jìn)過程中獲得的一種新型耐藥機(jī)制;2、IGF-1R作為許多惡性腫瘤的共性標(biāo)志物,是一種具有強(qiáng)大生物學(xué)活性

2、的調(diào)節(jié)因子,在高分化腺癌組織中過度表達(dá),可能參與多藥耐藥蛋白MRP的調(diào)控,是MRP 的重要上游事件;3、體外培養(yǎng)的SW1990人胰腺癌細(xì)胞株同時(shí)高表達(dá)IGF-1R和MRP,可作為研究原發(fā)性多藥耐藥的良好細(xì)胞模型;4、與前期的反義技術(shù)相比較,該研究所設(shè)計(jì)的IGF-1R反義寡核苷酸對(duì)IGF-1R的干預(yù)在起效時(shí)間、下調(diào)幅度和持續(xù)抑制上都有明顯提高,這得益于IGF-1R反義寡核苷酸靶序列的確立、活性基團(tuán)的修飾和Fugene<'TM>6試劑的輔助

3、轉(zhuǎn)染;5、IGF-1R反義寡核苷酸可明顯抑制胰腺癌細(xì)胞株SW1990的MRP表達(dá),證實(shí)IGF-1R對(duì)MRP的調(diào)控作用,即通過某種內(nèi)在化機(jī)制在mRNA水平干擾MRP的基因表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)MRP蛋白的水平;6、MRP并非腫瘤特異性,正常組織亦有表達(dá),采用反義技術(shù)抑制胰腺癌特異性產(chǎn)物IGF-1R繼而下調(diào)MRP的表達(dá)水平,實(shí)現(xiàn)了對(duì)高分化胰腺癌MRP調(diào)控的靶向性和高效性;7、IGF-1R反義寡核苷酸通過抑制MRP的表達(dá),減少SW1990胰腺癌細(xì)胞對(duì)

4、化療藥物的外排,提高胞內(nèi)藥物的蓄積濃度,逆轉(zhuǎn)胰腺癌的多藥耐藥性;8、IGF-1R反義寡核苷酸對(duì)SW1990胰腺癌細(xì)胞具有一定的殺傷效應(yīng),靠細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn);而轉(zhuǎn)染聯(lián)合化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用明顯增強(qiáng),根據(jù)胞內(nèi)化療藥物蓄積濃度的大小選擇凋亡或壞死的方式以清除胰癌細(xì)胞;IGF-1R反義寡核苷酸的轉(zhuǎn)染劑量與化療藥物濃度存在交互作用,可為個(gè)性化用藥提供指導(dǎo);9、IGF-1R反義寡核苷酸能抑制人胰腺癌細(xì)胞株SW1990的增殖活力,使細(xì)胞停滯于G〈,0