胰腺癌演變分子機(jī)制與端粒酶靶向分子干預(yù)研究.pdf

1、華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文胰腺癌演變分子機(jī)制與端粒酶靶向分子干預(yù)研究姓名：許逸卿申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：外科學(xué)（普外）指導(dǎo)教師：王春友20040401華中科技人學(xué)f州濟(jì)醫(yī)學(xué)院2001級(jí)博l：論文hTR)，端粒酶相關(guān)蛋白ftelonlcmseproteincomponent1，TPl)，端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(humantelomerasereversetranscriptase，hTERT)，其中hTERT是端粒酶活性調(diào)控的重要因子，已有研究提示

2、hTERT可能作為診斷惡性腫瘤新的標(biāo)志物。自身攜帶模板是端粒酶區(qū)別于其他逆轉(zhuǎn)錄酶的主要特征，破壞端粒酶RNA組分的模板功能，即可抑制其活性。由于反義RNA可以從復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及翻譯水平發(fā)揮作用，具有高穩(wěn)定性和特異性，因而在基因調(diào)控及治療中倍受重視，研究報(bào)道hTR反義核酸、肽核酸可以抑制端粒酶活性，從而抑制惡性腫瘤細(xì)胞失控性增殖與生長(zhǎng)。自1997年發(fā)現(xiàn)PTEN基因以來(lái)，由于它對(duì)P13KAKT凋亡抑制通路具負(fù)調(diào)控作用，使其成為后P53時(shí)代最引人

3、注目的～種腫瘤抑制基因。已有研究證明很多腫瘤中存在PTEN基因突變，并且PTEN基因低表達(dá)與P53基因失活相關(guān)。近期研究表明，PTEN基因表達(dá)失活可促進(jìn)端粒酶激活導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，因此PTEN表達(dá)失活可能在胰腺癌演變過(guò)程中發(fā)揮作用。此外據(jù)Hahn等研究報(bào)道，50％胰腺癌有染色體10q缺失，而lOq23又是PTEN的基因位點(diǎn)，提示胰腺癌可能存在PTEN基因表達(dá)異常，從而辦可能影響端粒酶活性表達(dá)。據(jù)此認(rèn)為胰腺癌可能存在PTEN表達(dá)的改變并導(dǎo)

4、致端粒酶異常激活。環(huán)氧合酶(Cyelooxygenase，COX)是前列腺素合成的限速酶，目前發(fā)現(xiàn)體內(nèi)有兩種合成前列腺素的COX存在：COX1和COX2。COX1屬于結(jié)構(gòu)型基因，在許多組織中呈結(jié)構(gòu)性表達(dá)，參與體內(nèi)基礎(chǔ)前列腺素合成。完成正常生理活動(dòng)。在正常組織細(xì)胞中較少發(fā)現(xiàn)COX2，但腫瘤或炎癥等病理反應(yīng)發(fā)生過(guò)程中，可能促進(jìn)COX2表達(dá)增加，合成過(guò)量前列腺素，促進(jìn)病理反應(yīng)繼續(xù)發(fā)展。研究表明COX2在結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌等多種