依娜普利葉酸片、辛伐他汀藥物療效個體差異的易感基因研究.pdf

1、心腦血管疾病是全球范圍重大公共健康問題之一，學(xué)術(shù)界普遍認為高血壓病人體內(nèi)同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平升高，會引發(fā)心腦血管疾病，并且同型半胱氨酸作為獨立危險因素已被列入中國及歐美腦血管疾病防治手旨南中。編碼同型半胱氨酸代謝的各種酶的多態(tài)性以及營養(yǎng)因素都會引起血漿同型半胱氨酸的代謝紊亂，導(dǎo)致血漿中同型半胱氨酸水平升高；葉酸干預(yù)以及降脂降壓藥物治療也可能會影響血漿Hcy水平。
　　 目的驗證中國高血壓人群NOX

2、4(rs9299894)和DPEP1(rs1126464)基因位點與基線Hcy，的相關(guān)性，并進一步探討它們對患者基線收縮壓和舒張壓的影響；調(diào)查高血壓病人服用不同劑量的依那普利葉酸片與DPEP1、NOX4基因的多態(tài)性相關(guān)性，并進一步深入研究服用藥物4周和8周后對血漿Hcy水平、血清葉酸水平以及血壓水平變化的影響。調(diào)查高血月旨人群服用降脂藥辛伐他汀對血漿Hcy，水平的影響以及亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因型多態(tài)性、吸煙和飲酒對辛伐他汀治

3、療后Hcy療效的影響。
　　 方法本研究從沈陽、北京、上海、西安、哈爾濱、南京六大城市收集原發(fā)性高血壓患者480例，隨機分成3組分別服用不同劑量的依那普利葉酸片(依那普利10mg/依那普利葉酸片10.4mg/依那普利葉酸片10.8mg)，藥物月艮用療程為8周；以及從安徽安慶地區(qū)收集高血脂患者339例，每天服用劑量為20mg辛伐他汀共8周。NOX4(rs9299894)和DPEP1(rs1126464)基因位點采用PCR-RFLP

4、法測定基因型，采用高效液相色譜方法測定了血漿中Hcy水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫測定方法測定血清中葉酸水平，亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因型多態(tài)性由高通量Taqman探針技術(shù)測定。
　　 結(jié)果中國高血壓人群患有高同型半胱氨酸血癥(HHcy≥10umol/L)占74.8％，其中男性高達90.9％。血漿Hcy水平與葉酸水平呈顯著負相關(guān)(r=-0.27，P<0.001)；DPEP1rs1126464基因多態(tài)性與基線Hcy有顯著性相關(guān)，與

5、GG基因型相比，DPEP1基因位點CC基因型具有顯著更低基線Hcy水平(多因素校正β±SE：-0.13±0.07，P=0.04)；而NOX4基因rs9299894多念性位點與基線Hcy沒有顯著性相關(guān)；NOX4和DPEP1基因與基線收縮壓和舒張壓均無關(guān)。不同劑量的依那普利葉酸片服用4周和8周后，基因型的多態(tài)性對血漿Hcy、血清葉酸和血壓水平的相關(guān)性沒有顯著性修飾作用。辛伐他汀能顯著降低患者體內(nèi)血漿Hcy水平(P=0.003)。將基線Hcy

6、水平分層后，Hcy≥10μmol/L患者治療后血漿中Hcy顯著降低(P<0.001)，而Hcy<10μmol/L患者治療后血漿中Hcy水平?jīng)]有顯著性變化(P=0.93)；多元線性回歸校正混雜變量后顯示：基線高水平的患者(≥10μmol/L)Hcy降低水平更顯著(P<0.001)。MTHFR677TT基因型攜帶者不僅具有顯著的基線Hcy水平，而且辛伐他汀治療后Hcy水平顯著升高：進一步BMI分層后發(fā)現(xiàn)：BMI≥25kg/m2肥胖患者TT基

7、因型攜帶者治療后血漿Hcy水平顯著升高(P=0.002)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)：不吸煙或不飲酒的患者，辛伐他汀治療能顯著降低Hcy水平，但是在吸煙飲酒患者中不顯著。
　　 結(jié)論DPEP1基因是影響基線血漿Hcy水平的重要遺傳因子，而NOX4基因與血漿Hcy水平?jīng)]有相關(guān)性，且兩個基因多態(tài)性位點與基線血壓水平無關(guān)；不同劑量依那普利葉酸片與DPEP1和NOX4基因多態(tài)性交互作用對血漿Hcy、血清葉酸和血壓療效沒有顯著性修飾作用。辛伐他汀能