2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、第一部分MM患者1號染色體短臂遺傳學(xué)異常特點及其預(yù)后意義
   [目的]:探討不同疾病狀態(tài)漿細胞腫瘤1p12、1p13.3、1p21.2和1p32.3位點的遺傳學(xué)異常特點以及各位點異常在MM患者中的預(yù)后意義;尋求適合1p臨床FISH檢測指標,更好地指導(dǎo)臨床診治;補充和完善MM患者分子遺傳學(xué)預(yù)后指標,為建立適合我國MM患者的預(yù)后分層標準和個體化治療體系提供依據(jù)。
   [方法]:應(yīng)用定位于1p12、1p13.3、1p21.

2、2和1p32.3位點的FAM46C、AHCYL1、CDC14A和CDKN2C基因的BAC克隆制作位點特異性FISH探針對我院1999.8-2012.11確診的265例初診、90例復(fù)發(fā)/難治、56例緩解(≥PR) MM患者,5例原發(fā)性漿細胞白血病(pPCL),7例繼發(fā)性漿細胞白血病(sPCL),2例意義未明單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)患者純化的CD138+細胞行FISH檢測,分析各種疾病狀態(tài)患者1p各位點遺傳學(xué)異常的特點,并結(jié)合臨床和

3、生存資料,分析1p各位點異常和臨床指標的相關(guān)性及其對患者預(yù)后的影響。
   [結(jié)果]:
   (1)1p12、1p13.3、1p21.2和1p32.3位點在初治患者中的缺失率分別為13.0%、18.7%、20.8%和9.06%,復(fù)發(fā)/難治患者缺失率分別為16.7%、15.2%、23.3%和10.0%,兩組缺失率無明顯差異。5例pPCL和2例MGUS患者未檢測到上述位點缺失。sPCL患者上述位點缺失率分別為28.6%、42

4、.9%、57.1%和57.1%,高于初治患者(P=0.239,0.019,0.022,0.000)。部分MM患者存在上述位點擴增,1p各位點的擴增率分別為1p12:3.04%、1p13.3:2.60%、1p21.2:3.77%和1p32.3:4.15%,各位點的擴增率均明顯低于缺失率(P=0.000,0.000,0.000,0.021)。
   (2)230例初治患者同時檢測了1p四個位點,57例至少存在1個或1個以上位點的缺失

5、,總1p缺失率為24.8%,缺失一個、兩個、三個和四個位點的患者分別占26.3%、22.8%、35.1%和15.8%,其中大片段缺失(缺失兩個或以上位點)的患者占73.7%。1p四個位點的缺失細胞比例呈兩兩正相關(guān)關(guān)系(P值均=0.000)。同一患者不點位點可出現(xiàn)多種遺傳學(xué)異常組合,如:缺失和缺失、缺失和正常、擴增和正常、缺失和擴增、擴增和擴增。
   (3)臨床相關(guān)性分析顯示1p12、1p13.3、1p21.2、1p32.3缺失

6、和高LDH正相關(guān)(P=0.029,0.034,0.026,0.012),1p21.2、1p32.3、1p13.3缺失和13q14缺失呈正相關(guān)(P=0.023,0.033,0.010),1p12、1p13.3、1p21.2缺失和骨髓漿細胞比例升高呈正相關(guān)(P=0.009、0.003、0.001),1p21.2、1p13.3和血β2微球蛋白升高呈正相關(guān)(P=0.019,0.042)。
   (4)沙利度胺組初治患者中,1p各位點缺失

7、患者PFS和OS時間均明顯縮短(P<0.05),硼替佐米組患者,1p各位點缺失和無缺失患者PFS和OS時間無明顯差異。硼替佐米能明顯改善1p各位點缺失患者的近期療效、明顯延長1p21.2和1p32.3缺失患者的PFS和OS時間(P均<0.05)。
   (5)單因素分析顯示高LDH、17p缺失和復(fù)雜核型為影響沙利度胺組初治患者PFS和OS的因素,將上述指標和1p缺失(至少存在1個或以上位點1P缺失)共同構(gòu)建COX回歸模型行多因素

8、分析,結(jié)果1p和17p缺失為影響PFS的獨立因素,而1p缺失為影響OS的獨立因素。
   (6)復(fù)發(fā)/難治沙利度胺組患者,1p21.2缺失患者PFS和OS明顯縮短(P=0.025,0.001),1p13.3缺失患者OS明顯縮短(P=0.003),硼替佐米不能改善1p21.2缺失患者的PFS時間(P=0.258),但能明顯延長1p21.2缺失患者的OS時間(P=0.034)。
   (7)復(fù)發(fā)/難治患者組,單因素分析顯示高

9、LDH、髓外浸潤是影響PFS和OS的因素,多因素分析顯示1p21.2缺失和高LDH為影響PFS(P=0.024,0.001)和OS(P=0.019,0.019)的獨立因素,而1p13.3缺失并非影響PFS和OS的獨立因素。
   [結(jié)論]
   1.MM患者1號染色體短臂遺傳學(xué)異常具有復(fù)雜性和多樣化特點,以缺失為主,多表現(xiàn)為大片段缺失,少見擴增。
   2.不同疾病狀態(tài)(初治、復(fù)發(fā)/難治、CR/VGPR和PR)

10、MM患者1p各位點缺失率和缺失細胞比例無明顯差異,sPCL患者1p13.3、1p21.2和1p32.3位點缺失率明顯高于初治患者。1p四個位點缺失細胞比例呈明顯兩兩正相關(guān)。
   3.1p各位點缺失患者多伴13q14缺失(1p13.3、1p21.2、1p32.3),高LDH(1p12、1p13.3、1p21.2、1p32.3)、骨髓漿細胞比例≥50%(1p12、1p13.3、1p21.2)和高血清β2微球蛋白(1p21.2、1p

11、13.3)。
   4.沙利度胺初治組,1p各位點缺失患者PFS和OS均明顯縮短。硼替佐米能改善1p21.2和1p32.3缺失患者的近期療效,延長PFS和OS,克服其預(yù)后不良。1p13.3和1p12缺失的患者,硼替佐米能提高其近期療效,至少部分延長這部分患者的PFS和OS。多因素分析顯示1p和17p缺失為影響本組患者PFS的獨立因素,而1p缺失為影響本組患者OS的唯一獨立因素。
   5.復(fù)發(fā)難治沙利度胺組患者中,1p2

12、1.2和1p13.3提示預(yù)后不良,硼替佐米能克服1p21.2缺失患者預(yù)后不良,多因素分析顯示1p21.2缺失和高LDH為影響本組患者PFS和OS的獨立因素,而1p13.3缺失并非PFS和OS的獨立影響因素。
   6.基于上述結(jié)果,對初治患者我們優(yōu)先推薦檢測1p21.2位點或1p21.2和1p32.3兩位點聯(lián)合檢測。復(fù)發(fā)/難治患者,我們優(yōu)先推薦檢測1p21.2位點。
   第二部分MM患者12p13.31位點的遺傳學(xué)異常

13、特點及其預(yù)后意義
   [目的]:探討不同疾病狀態(tài)漿細胞腫瘤12p13.31位點的遺傳學(xué)異常特點及其在多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者中的預(yù)后意義。進一步補充和完善MM患者分子遺傳學(xué)預(yù)后分層指標,為建立適合我國MM患者的預(yù)后分層標準和個體化治療體系提供依據(jù)。
   [方法]:應(yīng)用定位于12p13.31位點的CD27基因的BAC克隆制作FISH(熒光原位雜交)探針,對我院1999.8-2012.11確診的265例初診、90例復(fù)發(fā)/

14、難治和64例治療緩解(≥PR) MM患者,6例pPCL、8例sPCL和2例MGUS患者純化的CD138+細胞行FISH檢測。缺失細胞比例≥10%為缺失陽性。分析各種疾病狀態(tài)患者12p13.31位點的遺傳學(xué)異常特點,并結(jié)合臨床和生存資料,分析12p13.31位點異常和臨床指標的相關(guān)性及其對預(yù)后的影響。
   [結(jié)果]:
   (1)初治患者12p13.31位點缺失率為10.9%,復(fù)發(fā)/難治患者14.4%,PR患者10.5%

15、,CR/VGPR患者5%, sPCL患者33.3%,8例pPCL和2例MGUS患者未檢測到該位點缺失。不同疾病狀態(tài)患者12p13.31位點缺失率無統(tǒng)計學(xué)差異(P值均≥0.05)。部分MM患者存在12p13.31位點擴增,初治患者擴增率為4.5%,復(fù)發(fā)/難治患者為11.1%,復(fù)發(fā)/難治患者擴增率高于初治患者(P=0.025)。
   (2)臨床相關(guān)性分析顯示初治患者12p13.31缺失和多項高腫瘤負荷的臨床指標呈正相關(guān):Cr≥17

16、7μmol/L(P=0.038)、β2-mg≥5.5 mg/dL(P=0.007)、ISS-Ⅲ期(P=0.009)、IL-2(P=0.000)、IL-4(P=0.012)和IL-6(P=0.012)因子水平升高。
   (3)沙利度胺初治組患者,12p13.31缺失患者PFS(12±4.33)和OS(12±7.34:)較12p13.31陰性患者(PFS:23±2.36; OS:37.5±7.37)明顯更短(P=0.025,0.0

17、07),硼替佐米組12p13.31缺失陽性和陰性患者PFS(14±5.06(:)24±5.46)和OS(23.5±3.75(:)54±18.35)無明顯差別(P=0.324,0.151),25例12p13.31陽性患者,使用硼替佐米治療者中位PFS和OS分別為14±5.51和24±3.67個月,使用沙利度胺為基礎(chǔ)的治療者中位PFS和OS分別為12±4.32個月和12±7.34個月,兩種治療方案比較PFS和OS無顯著性差異(P=0.672

18、,0.411),但25例12p13.31陽性患者中,硼替佐米組患者中位OS有所延長,獲得VGPR以上療效的患者比例更高(50%:23.1%),我們認為硼替佐米可能部分延長這部分患者的OS時間和提高治療緩解率。
   (4)12p13.31缺失合并高LDH(≥220U/L)、高β2-MG(≥5.5 mg/dL)和病理性骨折患者,PFS和OS較單獨12p13.31缺失、單獨LDH或β2-MG升高或病理性骨折和無上述異常的患者更差,中

19、位PFS僅為1.0,12.0和1.0個月(P=0.000,0.026,0.000),中位OS為2.0,23.5和1.0個月(P=0.000,0.001,0.001)。
   (5)沙利度胺組初治患者,復(fù)雜核型、LDH≥220 U/L、17p13缺失和12p13.31缺失的患者PFS(P=0.005,0.015,0.000,0.025)和OS(P=0.001,0.003,0.001,0.007)分別較無上述異常的患者縮短,多因素分

20、析顯示12p13.31缺失不是影響本組患者PFS和OS的獨立因素,而17p13缺失是影響該組患者PFS(HR.6.743,95.0%CI:2.055-22.123, P=0.002)和OS(HR:3.989,95.0%CI:1.218-13.06,P=0.022)的唯一獨立因素。未發(fā)現(xiàn)影響硼替佐米組患者PFS和OS的獨立因素。
   (6)復(fù)發(fā)/難治患者中,未發(fā)現(xiàn)和12p13.31缺失相關(guān)的臨床指標,生存分析顯示,沙利度胺組患者

21、,12p13.31缺失陽性患者中位PFS為4.5±2.619個月,較陰性患者(14±2.874)明顯縮短(P=0.009),兩組患者OS無差別。硼替佐米組患者,12p13.31缺失陽性和陰性患者PFS和OS無明顯差別(P=0.244,0.510)。多因素分析顯示高LDH是影響復(fù)發(fā)/難治患者PFS的獨立因素,而髓外浸潤、高LDH是影響OS的獨立因素。
   (7)在初治MM患者中,未發(fā)現(xiàn)12p13.31擴增和臨床指標的相關(guān)性及其預(yù)

22、后意義。
   [結(jié)論]
   1.MM患者12p13.31位點既可出現(xiàn)缺失,也可出現(xiàn)擴增,以缺失為主,初治和復(fù)發(fā)/難治患者12p13.31位點缺失率無差別,但復(fù)發(fā)/難治患者12p13.31位點擴增率高于初治患者。
   2.12p13.31缺失和多項反映腫瘤負荷的臨床指標呈正相關(guān):Cr≥177μmol/L、β2-mg≥5.5 mg/dL、ISS-Ⅲ期、IL-2、IL-4和IL-6因子水平升高。
   3

23、.沙利度胺組初治患者中,12p13.31缺失的患者PFS和OS較無缺失患者明顯更短,但多因素分析提示其并非影響PFS和OS的獨立因素,17p13缺失是影響本組患者PFS和OS的唯一獨立因素。
   4.12p13.31缺失伴β2-mg≥5.5 mg/dL、LDH≥220U/L和病理性骨折的患者預(yù)后較單獨12p13.31缺失、單獨LDH升高或病理性骨折和無上述異常的患者更差。
   5.復(fù)發(fā)/難治患者中,12p13.31缺

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