重癥登革熱的預(yù)警指征及其發(fā)病影響因素研究.pdf

1、登革熱是一種急性發(fā)熱性傳染病，主要通過(guò)蚊媒傳播，它的病原體是登革病毒，該病毒有四種血清型（DENV1～4）。登革熱的臨床表現(xiàn)多種多樣，既可表現(xiàn)為普通發(fā)熱，也可發(fā)生致死性的重癥。登革出血熱和登革休克綜合癥等重癥病例造成每年約20,000例患者死亡，成為影響發(fā)展中國(guó)家公共健康的一種重要疾病。在我國(guó)，登革熱主要在沿海地區(qū)流行，其中以廣東省最為嚴(yán)重，廣東幾乎每年都有登革熱的報(bào)道。重癥登革熱病例病死率高，所以早期發(fā)現(xiàn)并對(duì)癥治療是救治重癥登革熱、降

2、低病死率的關(guān)鍵。為了提高重癥登革熱的診斷成功率，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）于2009年發(fā)布了新的登革熱診治指南，將登革熱的臨床分型修改為登革熱和重癥登革熱兩大類型，其中登革熱又分為無(wú)預(yù)警征型和有預(yù)警征型，并將以下七個(gè)表現(xiàn)作為重癥預(yù)警征(Warning signs,WS)，包括腹部疼痛或壓痛，持續(xù)性嘔吐，臨床血漿滲漏征，皮膚粘膜出血，極度乏力或煩躁，肝臟增大超過(guò)2厘米，伴隨紅細(xì)胞壓積升高的血

3、小板迅速下降等。該分型方案已在全球多個(gè)流行地區(qū)的登革熱臨床診斷中得到了初步應(yīng)用，大多數(shù)研究認(rèn)為它能較好地指導(dǎo)臨床診治工作，但對(duì)其適用性仍存在爭(zhēng)議。在我國(guó)，這一新的分型方案尚未應(yīng)用于臨床，也未見(jiàn)相關(guān)的研究報(bào)道。因此，在我國(guó)人群中，探討重癥登革熱的臨床及實(shí)驗(yàn)室預(yù)警指標(biāo)，對(duì)于制定適用于我國(guó)患者的登革熱診治方案、提高登革熱的診治水平具有重要意義，同時(shí)也將為 WHO發(fā)表的新版登革熱診治指南提供有益的補(bǔ)充。迄今為止，登革病毒感染引發(fā)重癥的原因尚不清

4、楚，大量研究推測(cè)其與患者的年齡、性別和基礎(chǔ)疾病等宿主因素有關(guān)。此外，異型登革病毒的二次感染也可能是導(dǎo)致重癥登革熱的重要原因。從臨床資料、血清學(xué)和病毒學(xué)三個(gè)方面系統(tǒng)分析重癥登革熱患者病例,將為探尋重癥登革熱的發(fā)病機(jī)制和影響因素提供可靠的依據(jù)。
　　目的：⑴總結(jié)我國(guó)登革熱的臨床及實(shí)驗(yàn)室特征，探討重癥登革熱預(yù)警指標(biāo)及2009年版的WHO登革熱診斷標(biāo)準(zhǔn)在我國(guó)的適用性;⑵分析我國(guó)首例重癥登革熱病例的臨床及病原學(xué)特征，初步揭示重癥登革熱的發(fā)病

5、機(jī)制和影響因素。
　　方法：①回顧性分析1990～2012年廣州市第八人民醫(yī)院收治的登革熱患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料,得到的數(shù)據(jù)用臨床信息數(shù)據(jù)分析管理系統(tǒng)進(jìn)行處理，并統(tǒng)計(jì)分析；②回顧性分析一例重癥登革熱病例的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查的特征；③采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測(cè)該病例發(fā)病期和恢復(fù)期血清登革 IgM和IgG抗體，并用蝕斑減少中和試驗(yàn)檢測(cè)其發(fā)病期及恢復(fù)期血清中針對(duì)不同血清型登革病毒的中和抗體水平。依據(jù)抗原原罪現(xiàn)象，確定該病人初次感染的

6、登革病毒血清型；④采用WHO推薦的nested RT-PCR法擴(kuò)增該病例急性期血清中登革病毒的C-prM基因片段，確定其血清型。通過(guò)將C-prM基因序列在GenBank中進(jìn)行Blast比對(duì)，確定與該基因同源性最高的登革病毒序列，根據(jù)該序列，采用PCR DESIGN軟件設(shè)計(jì)擴(kuò)增E基因片段的引物，采用RT-PCR法擴(kuò)增該病例急性期血清中登革病毒的E基因片段，根據(jù)E基因序列，利用Neighbor-Joining法對(duì)該病毒株和其他29株DENV

7、-1進(jìn)行系統(tǒng)進(jìn)化分析，確定該病毒的來(lái)源。
　　結(jié)果：⑴1990年～2012年廣州市第八人民醫(yī)院共收治了1896例登革熱患者，其中年齡超過(guò)18歲者1647人，占88.3％。診斷為普通登革熱者1890例，診斷為登革出血熱者5例，診斷為登革休克綜合征者1例；按WHO2009診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷登革熱者1262例，診斷為伴預(yù)警征的登革熱者496例，診斷為重癥登革熱者138人。138例重癥登革熱中，出現(xiàn)休克者18例（13.0%），出現(xiàn)體液滲出并呼

8、吸抑制者6例（4.3%），出現(xiàn)嚴(yán)重出血者77例（55.8%），出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)1000U/L者5例（3.6%），出現(xiàn)意識(shí)障礙者4例（2.9%），出現(xiàn)心肌炎者31例（22.5%），出現(xiàn)腎功能不全者11例（8.0%）。⑵全部病例中有634例次出現(xiàn)過(guò)重癥預(yù)警征，最常出現(xiàn)的重癥預(yù)警征為：重度乏力(28.5%)、液體滲出征(15.7%)和皮膚粘膜出血(27.1%)，特異性大于90%的WS包括腹痛(97.3%)、肝臟增大(99.8

9、%)、伴隨紅細(xì)胞壓積升高的血小板減少(99.5%)；⑶此次報(bào)道的國(guó)內(nèi)首例確診重癥登革熱的病例是一位68歲的女性，她有糖尿病及高血壓病史多年，此次發(fā)病后，出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、頭痛、全身關(guān)節(jié)痛，并出現(xiàn)皮膚注射部位瘀斑和消化道出血表現(xiàn)。檢查發(fā)現(xiàn)她的白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)明顯下降，肝腎功能損害明顯，白蛋白降低，B超檢查發(fā)現(xiàn)膽囊壁增厚。⑷病毒學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示該重癥病人此次感染的登革病毒為 DENV-1,屬于基因 I型，與東南亞流行區(qū)的DENV-1同源性最高

10、。⑸血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明該重癥病人為登革病毒二次感染，其初次感染的登革病毒為DENV-2。
　　結(jié)論：①在本組1896例病人中，符合重癥登革熱診斷者138例，與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度較相符，證明2009年WHO登革熱診斷指南較適合我國(guó)臨床應(yīng)用。腹痛、肝腫大、體液外滲征、紅細(xì)胞壓積升高伴血小板計(jì)數(shù)減少等是重癥登革熱的特異性預(yù)警征。②老年、女性、合并糖尿病和高血壓、以及登革病毒二次感染是本例登革熱發(fā)生重癥的主要因素。腹部彩色B超檢查膽囊壁厚