體力活動(dòng)與一氧化氮合酶基因多態(tài)性對(duì)血管功能的影響.pdf

1、冠狀動(dòng)脈性心臟病(冠心病，CAD)是威脅人類(lèi)健康的重大疾病。冠心病的危險(xiǎn)因素包括高血壓、血脂異常、胰島素抵抗、增齡、吸煙、肥胖、早發(fā)冠心病家族史等，體力活動(dòng)的減少也是冠心病發(fā)病的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可以糾正冠心病的眾多的危險(xiǎn)因素，包括降低血壓、調(diào)節(jié)血脂、減少胰島素抵抗、降低血糖、減少體重、幫助戒煙等，同時(shí)也改善這些危險(xiǎn)因素所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙(EndothelialDysfunction)。 血管內(nèi)皮功能障礙中最重

2、要的因子是一氧化氮(NitricOxide，NO)。NO由內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase，eNOS)從左旋賴氨酸合成，主要作用是舒張血管，維持正常的血管張力。運(yùn)動(dòng)改善血管內(nèi)皮功能主要由血流切應(yīng)力增加eNOS活性及eNOS的表達(dá)，NO合成增加所致。 研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能提高正常小鼠的eNOS的表達(dá)和NO依賴血管舒張，而對(duì)缺失了1個(gè)eNOS等位基因的小鼠則無(wú)此作用。這個(gè)研究給我們的提示

3、，即運(yùn)動(dòng)作為一種重要的環(huán)境因素，通過(guò)與eNOS基因的相互作用，影響NO的合成，進(jìn)而對(duì)血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生影響。 人eNOS基因外顯子G894T，啟動(dòng)子T786C以及第4內(nèi)含子的一個(gè)以27bp為核心的數(shù)目可變性串聯(lián)重復(fù)序列(4a/b)的多態(tài)性與缺血性心臟病有關(guān)，可能的機(jī)制為這些多態(tài)性改變的存在影響了內(nèi)皮NO生成，降低了血管內(nèi)皮的功能。 運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防心血管疾病，但相關(guān)的臨床研究也提示，某些人比較容易從運(yùn)動(dòng)鍛煉中獲益而某些人則否，

4、我們猜測(cè)這些差異的存在，一方面與運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度和總量有關(guān)，另一方面，和運(yùn)動(dòng)與心血管疾病的相關(guān)基因的相互作用有關(guān)。 另一方面，非內(nèi)皮依賴的血管舒張功能不全也與冠心病相關(guān)。由于血管平滑肌的增殖受NO的調(diào)控，我們猜測(cè)，運(yùn)動(dòng)、eNOS的多態(tài)性以及它們之間的相互作用也可能對(duì)平滑肌功能產(chǎn)生影響。 目的 探討不同程度的體力活動(dòng)水平，以及體力活動(dòng)與eNOS基因多態(tài)性的相互作用對(duì)血管功能的影響。 方法 采用橫斷面研究的

5、方法，選擇中年，無(wú)明確心臟疾病的健康志愿者，采用問(wèn)卷調(diào)查評(píng)估體力活動(dòng)水平，血管功能采用經(jīng)體表高頻超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)內(nèi)皮依賴舒張功能(Flow-mediateddilation，F(xiàn)MD)和非內(nèi)皮依賴血管舒張功能(Nitroglycerin-mediateddilation，NMD)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，同時(shí)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)，了解運(yùn)動(dòng)耐量、運(yùn)動(dòng)血流動(dòng)力學(xué)改變和運(yùn)動(dòng)心電圖，并進(jìn)行了運(yùn)動(dòng)不同階段NO測(cè)定。NO的測(cè)定采用硝酸還原酶法，測(cè)定血漿硝酸鹽和

6、亞硝酸鹽的總和(Nitrate+Nitric，NOx)來(lái)代表體內(nèi)的NO水平?；蚨鄳B(tài)性的分析，G894T和T786C采用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析，4a/b采用PCR產(chǎn)物非變性聚丙烯酰胺電泳法。 結(jié)果 FMD和NMD與體力活動(dòng)水平相關(guān)，高度的體力活動(dòng)水平具有顯著升高的FMD及NMD的作用。低、中和高活動(dòng)水平的FMD(％)分別為8.68±3.93，9.01±3.23和12.38±5.67，3組比較具有顯著性差異(p=0.00

7、6)。高體力活動(dòng)水平組FMD明顯高于低、中水平組，但低、中水平組間無(wú)差異。低、中和高活動(dòng)水平的NMD(％)分別為24.62±7.43，24.38±5.44和29.50±7.25，3組比較具有顯著性差異(p=0.023)。高體力活動(dòng)水平組FMD明顯高于低、中水平組，但低、中水平組間也無(wú)差異。 未絕經(jīng)女性FMD不受體力活動(dòng)水平影響，但男性和絕經(jīng)女性FMD與體力活動(dòng)水平有關(guān)，高體力活動(dòng)水平可以獲得較優(yōu)的FMD水平。中度及高度的體力活動(dòng)

8、水平均可阻抗增齡所致的FMD下降。 中、高度體力活動(dòng)可以帶來(lái)較高的運(yùn)動(dòng)耐量，并且運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心肌缺血較少，(p=0.009)。 運(yùn)動(dòng)前平均NOx濃度為44.42±23.34μmol/L，運(yùn)動(dòng)高峰期為68.86±29.45μmol/L，恢復(fù)期為67.07±43.21μmol/L，運(yùn)動(dòng)中NOx較運(yùn)動(dòng)前顯著升高24.44μmol/L，p=0.000,但恢復(fù)期30分鐘后NOx并未恢復(fù)至運(yùn)動(dòng)前水平，而是保持較高的接近運(yùn)動(dòng)高峰期的水平

9、。運(yùn)動(dòng)高峰期和恢復(fù)期NOx相對(duì)于運(yùn)動(dòng)前NOx增加量與運(yùn)動(dòng)時(shí)間呈正相關(guān)關(guān)系，但基線、運(yùn)動(dòng)高峰期、及恢復(fù)期NOx與體力活動(dòng)水平無(wú)關(guān)，也與FMD及NMD不相關(guān)。 除DBP外，運(yùn)動(dòng)的各項(xiàng)血壓指標(biāo)與FMD及NMD成負(fù)相關(guān)。運(yùn)動(dòng)高峰期SBP、MAP和恢復(fù)期1分鐘的SBP、MAP、PP與FMD成非常顯著的負(fù)相關(guān)(p≤0.01)，而運(yùn)動(dòng)中最大MAP增加也與FMD成顯著負(fù)相關(guān)(p≤0.05)。經(jīng)校正運(yùn)動(dòng)前SBP，在運(yùn)動(dòng)前SBP≤150mmHg的人

10、群中，運(yùn)動(dòng)高峰期SBP、MAP和恢復(fù)期1分鐘的SBP、MAP、PP仍與FMD呈非常顯著的負(fù)相關(guān)。 同時(shí)，運(yùn)動(dòng)前SBP、MAP、PP即與NMD成非常顯著負(fù)相關(guān)，恢復(fù)期1分鐘的SBP、MAP、PP也與NMD成非常顯著的負(fù)相關(guān)(p值均遠(yuǎn)小于0.01)，2級(jí)運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)高峰期的SBP、MAP與NMD成顯著負(fù)相關(guān)(p＜0.05)。 漢族人群中T786C基因多態(tài)性T/T基因型常見(jiàn)，T/C及C/C罕見(jiàn)。T786C多態(tài)性對(duì)FMD及NMD無(wú)

11、影響，但T/C組運(yùn)動(dòng)高峰期NOx顯著高于T/T組。 G894T基因多態(tài)性G/G常見(jiàn)，G/T少見(jiàn)，T/T罕見(jiàn)。低、中體力活動(dòng)水平，G/T+T/T組的FMD低于G/G組，但在中體力活動(dòng)組間顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，為6.52±1.34vs9.57±3.09，p=0.018。G894T基因多態(tài)性與NMD及NOx無(wú)關(guān)。低體力活動(dòng)水平中，G/T+T/T組平均運(yùn)動(dòng)最高DBP及恢復(fù)期1分鐘DBP比G/G組高，p＜0.05。 4a/b基因多態(tài)性