新型沙坦類(lèi)降壓藥的藥理活性評(píng)價(jià).pdf

1、心腦血管疾病是當(dāng)今世界上威脅人類(lèi)最嚴(yán)重的疾病之一，其發(fā)病率和死亡率現(xiàn)已躍居世界第一，而高血壓是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，在人群中有相當(dāng)高的致病率和死亡率。我國(guó)當(dāng)前有1.6億高血壓患者，而且每年還以300萬(wàn)人新發(fā)病的趨勢(shì)遞增，嚴(yán)重影響了人民的生命和健康。因此預(yù)防心血管疾病，有效控制高血壓成為研究的當(dāng)務(wù)之急。
　　自從第一個(gè)血管緊張素II受體拮抗劑—氯沙坦在瑞典問(wèn)世以來(lái)，人們對(duì)沙坦類(lèi)藥物的作用機(jī)制、藥理作用、臨床效果的認(rèn)識(shí)不斷更

2、新，在心腦血管疾病的防治中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，而且越來(lái)越受到臨床上的重視。
　　最新研究報(bào)告顯示，長(zhǎng)期服用沙坦類(lèi)藥物的高血壓患者，患癌癥的幾率遠(yuǎn)低于不服用沙坦類(lèi)藥物的人群，從而揭開(kāi)了沙坦類(lèi)藥物具有抗腫瘤作用的新篇章。目前龐大的市場(chǎng)被國(guó)外產(chǎn)品壟斷，國(guó)內(nèi)沙坦類(lèi)降壓新藥的研發(fā)還需突破和發(fā)展。
　　本課題組致力于新型血管緊張素II受體拮抗劑的開(kāi)發(fā)研究已有十余年，采用已有的上市藥物做為參照，綜合運(yùn)用合理藥物設(shè)計(jì)法、距離幾何法、藥效團(tuán)模型法

3、及拼合原理、生物電子等排等原理，對(duì)化合物的疏水區(qū)，富電荷區(qū)和中間連接部分進(jìn)行改造，設(shè)計(jì)合成了多個(gè)新化合物。本論文的主要工作就是在課題組前期研究的工作基礎(chǔ)上，通過(guò)體外受體結(jié)合試驗(yàn)和體內(nèi)降壓試驗(yàn)對(duì)新型化合物進(jìn)行了降壓活性的研究篩選了5個(gè)的新型血管緊張素II受體拮抗劑，分別是LFM810、LFM910、LFM1010、LFM1110、WD45化合物。
　　通過(guò)體外的放射性受體結(jié)合試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)有多個(gè)新型化合物具有一定的AT1受體結(jié)合性，

4、其中，WD45的受體親和性最高。通過(guò)自發(fā)性高血壓大鼠動(dòng)物模型，我們測(cè)定了化合物在不同的劑量下在體內(nèi)降壓活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn) WD45的降壓效果最為顯著，降壓時(shí)間長(zhǎng)。特別是WD45化合物，給藥后起效迅速，血壓迅速降低到正常水平，最大降壓值超過(guò)60 mmHg，且降壓持續(xù)時(shí)間可維持24小時(shí)以上，降壓效果強(qiáng)于已上市的對(duì)照藥物（如氯沙坦、替米沙坦、伊貝沙坦、纈沙坦），值得進(jìn)一步臨床前研究及臨床研究。
　　最后，我們通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn)和流式細(xì)胞儀檢測(cè)法