降壓藥對血管結構和功能作用的系統(tǒng)評價.pdf

1、研究背景：
　　 高血壓病是最常見的慢性病之一，也是心腦血管疾病的獨立危險因素，與患者不斷增加的死亡率有關。隨著我國人口年齡老化的加速，高血壓患者在不斷地增加，估計我國約有2億高血壓患者。高血壓病的早期征象為動脈壁結構和功能的改變，血管順應性減退，彈性降低。2010年我國的高血壓防治指南指出，高血壓的治療不僅需要把血壓控制在正常范圍，而且需要延緩或逆轉(zhuǎn)潛在的動脈粥樣硬化。
　　 近年來，大量的動物實驗和臨床研究結果證實，

2、不同降壓藥除降壓之外，可以改善血管的功能，對血管的結構也有影響。但是，目前觀察不同降壓藥在改善血管結構和功能方面差異的文獻不多，其結論也不一致。所涉及的研究和病例數(shù)也不多，而且結論尚存在爭議。國內(nèi)外也未見相關的薈萃分析或大規(guī)模前瞻性的臨床研究報道。
　　 如果能明確不同降壓藥對血管功能和結構的作用差異，就可以指導臨床醫(yī)生選擇合適的降壓藥，進一步優(yōu)化高血壓的治療策略，對高血壓患者早期實施干預，預防動脈粥樣硬化，從而減少更多的心血管

3、事件發(fā)生，使高血壓患者在降壓治療中進一步獲益。
　　 研究目的：
　　 我們采用國際循證醫(yī)學通用的系統(tǒng)評價方法，選取使用不同降壓藥（鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等）的高血壓患者。比較在不同降壓藥的作用下，患者脈搏波傳導速度(baPWV)的變化情況，檢測不同降壓藥對患者血管功能的作用差異;另一方面，通過血管內(nèi)超聲檢測高血壓或冠心病患者，在經(jīng)過降壓治療后患者動脈斑塊體積的變化情況，了解降壓藥對

4、血管結構的影響。目的是闡明以下問題:
　　 ①不同降壓藥是否能改善高血壓患者的血管順應性或僵硬度;
　　 ②進一步評價不同降壓藥在改善高血壓患者血管功能之間的作用差異;
　　 ③降壓藥對血管功能的作用獨立于降壓作用之外;
　　 ④評價降壓藥是否能縮小高血壓或冠心病患者的動脈斑塊。
　　 （一）降壓藥對血管功能的影響
　　 研究方法：
　　 選取肱-踝脈搏波傳導速度（brachial

5、-anklepulsewavevelocity，baPWV）作為檢測血管舒縮功能的基本指標。采用Revman5.0軟件進行Meta分析。
　　 遵循循證醫(yī)學的原則，系統(tǒng)檢索1966年1月～2012年1月Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、Pubmed以及EMbase數(shù)據(jù)庫。對治療策略的檢索，檢索詞為“antihypertensivetherapy”，對納入疾病和檢測指標的檢索，檢索詞為“hypertension”O(jiān)R"bl

6、oodpressure”;“arterialstiffness”,“arterialcompliance”O(jiān)R"brachial-anklepulsewavevelocity”;隨機對照試驗的檢索，檢索詞為:"randomizedcontrolledtrials"OR"trial"OR"clinicaltrial"OR“randomallocation”O(jiān)R“double-blindmethod”O(jiān)R“single-blindmetho

7、d"。檢索目標論著均為英文論著，納入隨機、盲法、對照研究;同時檢索1979年1月～2012年1月，中國知網(wǎng)、中國國家數(shù)字圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索詞“血管僵硬度”，“血管順應性”，“肱—踝脈搏波速度”和“高血壓”。納入的文獻均以手工方式進一步篩選。納入標準:(1)原發(fā)性高血壓患者;(2)在同一研究中分別使用CCB、ACEI或ARB作為干預措施;(3)采用脈搏波傳導速度作為評價血管功能的指標;(4)治療時間至少3個月的研究。排除標準:(1)

8、動物實驗及非原始文獻;(2)繼發(fā)性高血壓患者;(3)血壓正常者;(4)排除聯(lián)合使用降壓藥的文獻;(5)未采用PWV作為評價血管僵硬度指標的研究;(6)治療時間不足3個月的研究;(7)未設立對照的文獻。
　　 研究結果：
　　 [ACEI和CCB在改善高血壓患者血管功能的差異]
　　 ①檢索策略和資料收集方法共查到相關文獻833篇，比較ACEI和CCB對高血壓患者作用的文獻，初篩后符合標準的47篇文獻均為隨機對照試

9、驗，并進一步閱讀全文，按納入標準及數(shù)據(jù)完整性進行篩選，共納入4個RCT，共有226例患者。所納入的研究報道了治療前后患者的PWV、收縮壓、舒張壓以及脈壓的變化情況;同時也報道了患者的多項生化指標及其各項生理指標，包括BMI、腰圍、總膽固醇、甘油三酯、血清肌酐等。
　　 ②納入文獻研究質(zhì)量評價納入研究均提及隨機分組，但均未描述是否采用盲法和分配隱藏;未出現(xiàn)失訪或提前退出試驗。所納入的文獻間基線可比，3個研究為B級，1個研究為C級。

10、
　　 ③文獻異質(zhì)性分析及薈萃分析結果文獻的異質(zhì)性檢驗Q=54.80，P＜0.001，顯示數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進一步分析。對其治療后的數(shù)據(jù)進行效應量合并為(△PWV,135.01[95％CI(59.87，210.16)])，Z檢驗結果Z=3.52，P=0.0004(p＜0.05)提示差異有統(tǒng)計學意義。可見，兩種藥物在改善血管僵硬度方面存在差異，ACEI的作用強于CCB。
　　 ④收縮壓、舒張壓的變化情況在降低

11、收縮壓方面，CCB的作用強于ACEI(△SBP,-4.73[95％CI(-9.35，-0.12)](p＜0.04));在降低患者舒張壓方面，CCB的作用仍然強于ACEI（△DBP,-10.42[95％CI（-19.16，-1.69）](p＜0.02))。
　　 ⑤脈壓變化情況CCB與ACEI比較無顯著性差異(△PP,-6.12，[95％CI(-2.3,14.55)](p＜0.15))。
　　 [CCB和ARB在改善高血壓

12、患者血管功能的差異]
　　 ①檢索策略和資料收集方法共查到相關文獻833篇，初篩后符合標準的51篇文獻，并進一步閱讀全文，再按納入標準及數(shù)據(jù)完整性進行篩選，比較ARB和CCB改善血管僵硬度的文獻共納入5個RCT，298例患者。
　　 ②納入研究的一般情況所納入的研究報道了治療前后患者的脈搏波傳導速度，收縮壓、舒張壓的變化情況;同時也報道了患者的多項生化指標及其各項生理指標，包括BMI、腰圍、總膽固醇、甘油三酯、血清肌酐等

13、。
　　 ③納入研究質(zhì)量評價納入研究均提及隨機分組，但均未描述是否采用盲法和分配隱藏;未出現(xiàn)失訪或提前退出試驗的情況。各文獻間基線可比，其中4個研究為B級，1個研究為C級。
　　 ④異質(zhì)性分析和薈萃分析結果文獻異質(zhì)性檢驗Q=269.90，P＜0.001，顯示數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進一步分析。對其治療后的△PWV數(shù)據(jù)進行效應量合并為211.07，[95％CI(94.09～328.04)]，Z檢驗結果Z=3.54，

14、P＜0.001，提示有顯著統(tǒng)計學差異。可見，兩種藥物在改善血管僵硬度方面存在差異，ARB的作用強于CCB。
　　 ⑤收縮壓和舒張壓的變化情況在降低收縮壓(△SBP,-2.71[95％CI(-3.40，-2.01)](p＜0.001))和舒張壓（△DBP,-6.46[95％CI（-10.15，-2.78）](p＜0.001))方面，CCB的作用強于ARB，并且差異有統(tǒng)計學意義。
　　 [CCB和RAS阻斷劑在改善高血壓患者

15、血管功能的差異]
　　 ①檢索策略和資料收集方法共查到相關文獻833篇，初篩后符合標準的98篇文獻，經(jīng)過閱讀全文，按納入標準及數(shù)據(jù)完整性進行篩選，將ARB和ACEI的研究合并，與CCB比較，共納入7個RCT，528例患者。
　　 ②納入研究的一般情況所納入的研究報道了治療前后患者的脈搏波傳導速度，收縮壓、舒張壓的變化情況;同時也報道了患者的多項生化指標及其各項生理指標，包括BMI、腰圍、總膽固醇、甘油三酯、血清肌酐等。<

16、br>　　 ③納入研究質(zhì)量評價納入研究均提及隨機分組，但均未描述是否采用盲法和分配隱藏;未出現(xiàn)失訪或提前退出試驗的情況。雖然所納入的文獻質(zhì)量不夠高，但各文獻間基線可比。5個研究為B級，2個研究為C級。
　　 ④異質(zhì)性分析和薈萃分析結果7個研究報道了原發(fā)性高血壓患者，在CCBs或者RAS阻斷劑治療后，觀察baPWV的變化情況。共有524例患者入選，文獻異質(zhì)性檢驗Q=928.99，P＜0.001，結果顯示數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性，采用隨機效

17、應模型進一步分析。對其治療后的數(shù)據(jù)進行效應量合并為[△PWV,160.15，95％(57.10～263.21)]，Z檢驗結果Z=3.05，P=0.002(p＜0.05)提示差異有統(tǒng)計學意義?？梢姡瑑煞N藥物在改善血管僵硬度方面存在差異，RAS阻斷劑的作用強于CCBs。同時，納入研究還報道了收縮壓、舒張壓以及脈壓等指標的變化情況。結果提示，CCBs和RAS阻斷劑在降低脈壓方面的作用無差異，在降低收縮壓和舒張壓方面，CCBs的作用強于RAS阻

18、斷劑。
　　 [ACEI和ARB在改善高血壓患者血管功能的差異]
　　 ①檢索策略和資料收集方法共查到相關文獻833篇，初篩后收集到符合標準的51篇文獻，并進一步閱讀全文，按納入標準及數(shù)據(jù)完整性進行篩選，比較ARB和ACEI對血管僵硬度作用差異的文獻共納入6個RCT[8,12-15]，其中以CaPWV作為檢測指標的文獻有3個，共130例患者;以baPWV作為檢測指標的文獻有3個，共納入111例患者。
　　 ②納入

19、研究的一般情況所納入的研究同時報道了治療前后收縮壓、舒張壓的變化情況;也報道了患者的多項生化指標及其各項生理指標，包括BMI、腰圍、總膽固醇、甘油三酯、血清肌酐等。
　　 ③納入研究質(zhì)量評價納入研究均提及隨機分組，但均未描述是否采用盲法和分配隱藏;未出現(xiàn)失訪或提前退出試驗。所納入的文獻間基線可比。其中2個研究為A級，3個研究為B級，1個研究為C級。
　　 ④以CaPWV作為檢測指標的文獻異質(zhì)性檢驗Q=6.53，P=0.0

20、4，顯示數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進一步分析。對其治療后的數(shù)據(jù)進行效應量合并為(△CaPWV,-0.03，[95％CI(-1.14～1.08)])，Z檢驗結果Z=0.05，P=0.96，提示無統(tǒng)計學差異?？梢?，兩種藥物在改善血管僵硬度方面無差異。
　　 ⑤以baPWV作為檢測指標的文獻異質(zhì)性檢驗Q=2.29，P=0.32，顯示所納入的患者具有同質(zhì)性，采用固定效應模型進一步分析。對其治療后的數(shù)據(jù)進行效應量合并為（△baPWV

21、,-113.53，[95％CI（-152.21～-74.84）]），Z檢驗結果Z=5.75，P＜0.001，提示二者對血管僵硬度的作用有統(tǒng)計學差異，且ACEI的作用強于ARB。
　　 ⑥收縮壓和舒張壓的變化情況在降低收縮壓(△SBP,2.09[95％CI(-2.50，6.67)](p=0.37))和舒張壓（△DBP,1.75[95％CI（-1.55，5.04）](p=0.30))方面，二者的差異在統(tǒng)計學上無顯著性。
　　

22、 （二）降壓藥對血管結構的影響
　　 研究方法：
　　 遵循循證醫(yī)學的原則，系統(tǒng)檢索1966年1月～2012年1月，Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、Pubmed以及EMbase數(shù)據(jù)庫，對治療策略的檢索，檢索詞為“antihypertensiveagent”，“antihypertensivedrugs”，“hypotensiveagent”O(jiān)R“hypotensor”，對納入疾病的檢索，檢索詞為“hyperte

23、nsion”O(jiān)R"bloodpressure”;對檢測手段的檢索，檢索詞為“intravascularultrasound(IVUS)”;對隨機對照試驗的檢索，檢索詞為:“randomizedcontrolledtrials”O(jiān)R“trial”O(jiān)R“clinicaltrial”O(jiān)R“randomallocation”O(jiān)R“double-blindmethod”O(jiān)R“single-blindmethod”。檢索目標論著均為英文論著，納入隨

24、機、盲法、對照研究;同時檢索1979年1月～2012年1月中國知網(wǎng)、中國國家數(shù)字圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索詞“血管內(nèi)超聲”和“降壓治療”。納入的文獻均以手工方式進一步篩選。研究目標為比較不同降壓藥對患者血管結構的影響，為進一步優(yōu)化高血壓治療策略提供依據(jù)。使高血壓患者在降壓治療中進一步獲益。
　　 納入標準(1)冠心病合并高血壓患者或原發(fā)性高血壓患者;(2)以降壓藥作為干預措施;(3)采用血管內(nèi)超聲作為檢測手段，觀察冠脈內(nèi)斑塊體積的

25、變化情況。
　　 排除標準(1)動物實驗及非原始文獻;(2)繼發(fā)性高血壓患者;(3)血壓正常者;(4)排除未采用IVUS作為檢測血管斑塊體積的研究;(5)排除未設立對照的文獻。觀察所納入的研究中，患者的動脈斑塊體積，收縮壓、舒張壓以及脈壓的變化情況。
　　 采用RevMan5.0軟件進行統(tǒng)計分析。異質(zhì)性分析計算Z評分和卡方檢驗，以P＜0.1為具有異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性結果選用進一步的系統(tǒng)評價方法。如果P＞0.1，顯示數(shù)據(jù)之間

26、不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型分析。如P＜0.1，顯示數(shù)據(jù)之間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進一步分析。病例數(shù)、均數(shù)以及標準差均來自文獻原始數(shù)據(jù)。以P＜0.05表示具有顯著的統(tǒng)計學差異。
　　 研究結果：
　　 共檢索到9044篇英文文獻和10篇中文文獻，經(jīng)過篩選發(fā)現(xiàn):所納入的高血壓患者在經(jīng)降壓藥治療后，采用IVUS檢測動脈斑塊體積改變的文獻只有2篇，均為英文，研究均為前瞻性，雙盲隨機，但是均以患者自身在治療前后進行對照

27、，缺乏陰性對照，共有269例患者入選。
　　 另一方面，所納入的冠心病合并高血壓的患者，經(jīng)降壓藥治療后，采用IVUS檢測動脈斑塊體積變化的研究共有3個。所涉及的研究均為前瞻性，雙盲隨機對照研究，672例患者入選。各研究納入的病例組和對照組的基線條件和基礎治療一致。
　　 [降壓藥對高血壓患者血管結構的作用]
　　 ①納入研究的一般情況所納入的研究為高血壓患者，在經(jīng)IVUS檢測降壓藥治療前后，動脈斑塊體積變化情況，

28、以及收縮壓、舒張壓、心率，TG，LDL-C，HDL-C，HbA(l)c，CRP，MCP-1，F(xiàn)BS的變化情況。
　　 ②文獻的質(zhì)量評價2個均為A級，每個研究均以治療前后自身對照。
　　 ③描述性分析因納入的研究少，只進行描述性分析。在經(jīng)過降壓治療后，高血壓患者的動脈斑塊體積較前明顯地縮小。
　　 [降壓藥對冠心病患者血管結構的作用]
　　 ①納入研究的一般情況所納入的研究對象為冠心病患者，采用IVUS檢測

29、患者在降壓藥治療前后動脈斑塊體積的變化情況，以及收縮壓、舒張壓、心率，脈壓等的變化。
　　 ②納入文獻的質(zhì)量評價2個為A級，1個為B級。
　　 ③異質(zhì)性分析和薈萃分析結果異質(zhì)性檢驗Q=0.13，P=0.94，顯示數(shù)據(jù)為同質(zhì)性，采用固定效應模型進一步分析。對其治療后的數(shù)據(jù)進行效應量合并為(△PV,-0.70，[95％CI(-1.70～0.30)])，Z檢驗結果Z=1.36，P=0.17，提示降壓藥在縮小動脈斑塊體積方面的作

30、用無顯著性差異。
　　 結論：
　　 [降壓藥在血管功能方面的作用]
　　 ①幾種主要的降壓藥能改善高血壓患者的血管功能;
　　 ②不同降壓藥對血管功能的作用存在差異:ACEI的作用最強，ARB較強，RAS阻斷劑的作用均強于CCB;
　　 ③該作用與其降壓作用無關。
　　 [降壓藥在血管結構方面的作用]
　　 ①高血壓患者在經(jīng)降壓藥治療后，其冠脈斑塊體積縮小，血管結構改善;

31、　　 ②冠心病患者在使用降壓藥后其動脈斑塊體積變化不大。
　　 局限性和展望
　　 本系統(tǒng)評價納入研究存在以下局限性:①大多數(shù)研究均未提及樣本量的估算依據(jù)，且研究樣本量偏小，這將影響檢驗效能;②在研究降壓藥對血管功能影響的研究中，所納入的研究為CCB、ACEI或ARB等不同的藥物，而且各種藥物的用量和時間也存在差異，觀察時間雖然超過3個月，但是各個研究的治療時間不同;③本系統(tǒng)評價所納入的研究未描述是否實施了隱蔽分組;④

32、部分納入的研究未充分實施盲法，會直接導致實施偏倚和測量偏倚的發(fā)生;⑤以早期原發(fā)性高血壓患者為研究對象的研究很少，因此本系統(tǒng)評價將原發(fā)性高血壓合并糖尿病、腎功能損害或冠心病的患者作為研究對象，也可能會增加一些混雜因素，影響PWV的變化。但是總而言之，本系統(tǒng)評價所納入的研究質(zhì)量尚可，對結果有一定的論證強度。⑥降壓藥對高血壓患者血管結構影響的研究太少，且該研究無陰性對照，影響該結論的說服力。
　　 從本研究的結果發(fā)現(xiàn)，RAS阻斷劑在改

33、善血管功能方面的作用強于CCBs，ACEI和ARB在改善原發(fā)性高血壓患者動脈僵硬度方面的作用均優(yōu)于CCB，且ACEI的作用強于ARB。而且降壓藥可以縮小高血壓患者的動脈斑塊體積，這與以前通過二維的方法，檢測到血管內(nèi)中膜厚度變化的研究結果一致，即降壓藥可以改善高血壓患者的血管結構。但是，對于冠心病合并高血壓的患者，降壓藥對其動脈斑塊的作用不大。因此，我們認為在高血壓早期使用ACEI或RAS阻斷劑，可以讓患者更多地獲益，使患者的血管結構和功