EZH2影響鼻咽癌血管生成的實驗研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學2 0 0 9 級博士學位論文E Z H 2 影響鼻咽癌血管生成的實驗研究I m p a c t o f E Z H 2 o na n g i o g e n e s i so f n a s o p h a r y n g e a lc a r c i n o m a課題來源：國家自然科學基金面上項目( 8 117 2 0 5 3 )廣東省自然科學基金項目( 1 0 1 5 1 0 5 1 5 1 0 0 0 0 9 2

2、)專 業(yè) 名 稱學位申請人指 導 教 師答辯委員會主席答辯委員會成員耳鼻咽喉科學林少雄李湘平教授許庚 教授文衛(wèi)平教授姜鴻彥教授肖廣惠 教授梁 勇 教授謝民強教授李欣 教授論文評閱人 黃曉明 教授文 忠 教授張革化教授2 0 12 年0 5 月0 8 日 廣州摘要瘤分子靶向治療的重要方法。目前，已運用于臨床的抗血管生成分子靶向藥物如貝伐單抗( b e v a c i z u m a b ) 和索拉非尼( s o r a f e n i b

3、 ) 等在卵巢癌、乳腺癌、腎癌和肝癌等惡性腫瘤的晚期治療中已取得較好的效果，有效延長了患者的生存時間。研究者使用貝伐單抗對1 5 2 8 例卵巢癌患者進行I I I 期臨床試驗，結果顯示治療進行至第4 2 月時，貝伐單抗可延長無進展生存期近4 個月。Z e s t e 基因增強子同源物2 ( e n h a n c e r o f z e s t e h o m o l 0 9 2 ，E Z H 2 ) 是p o l y c o m b

4、g r o u p ( P c G ) 基因家族的重要成員，與E E D ( e m b r y o n i c e c t o d e r m d e v e l o p m e n t ) 、S U Z l 2 ( s u p p r e s s o r o f z e s t e 1 2 ) 和R b A p 4 6 ／4 8 共同組成P R C 2 ，將靶基因組蛋白H 3 K 2 7 甲基化，導致靶基因沉默，是分子靶向治療的潛在

5、靶標。研究顯示，與局限性前列腺癌和良性前列腺腫瘤相比，E Z H 2 在轉移性前列腺癌中表達升高并可促進前列腺癌的生長和轉移：E Z H 2 還與前列腺癌的預后有關，是前列腺癌的癌基因。E Z H 2 在乳腺癌中同樣表達上調并可增強乳腺癌細胞的侵襲能力；E Z H 2 還可通過抑制乳腺癌細胞雌激素受體a ( e s t r o g e nr e c e p t o ra ，E R a ) 表達降低乳腺癌的治療敏感性。同時，E Z H 2

6、 在白血病、卵巢癌、肝癌等惡性腫瘤中也存在表達上調情況，并與這些腫瘤的發(fā)生、生長、轉移和預后密切相關。最近研究還發(fā)現(xiàn)E Z H 2 可能通過促進血管生成影響腫瘤的生長和轉移。E Z H 2 對腫瘤血管生成的作用已見諸多報道。研究者發(fā)現(xiàn)E Z H 2 在卵巢癌內皮細胞中表達升高，并可通過抑制血管抑制蛋白1 ( v a s o h i b i n1 ，V A S H l ) 表達促進卵巢癌血管生成。而在E Z H 2 的上游，血管內皮生長因

7、子( v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t h f a c t o r ，V E G F ) 通過轉錄因子E 2 F 上調了E Z H 2 的表達。E Z H 2在惡性膠質瘤內皮細胞中的表達也明顯上調，E Z H 2 基因沉默可抑制人腦微血管內皮細胞( h u m a n b r a i n m i c r o v a s c u h r e n d o t h e l i a l

8、c e l l s ，H B M V E C s ) 遷移和成管能力，惡性膠質瘤中V E G F 通過m i R - 1 0 1 靶向調控E Z H 2 而形成V E G F ／血R - 1 0 1 ／E Z H 2 軸，促進血管生成。另外，近期的一項研究顯示成纖維細胞生長因子．2 ( f i b r o b l a s tg r o w t h f a c t o r2 ，F(xiàn) G F ．2 ) 同樣通過m i R - 1 0 1 調控