淋巴瘤靶向治療分子機(jī)制及表觀遺傳學(xué)機(jī)制研究.pdf

1、本文對(duì)淋巴瘤靶向治療分子機(jī)制及表觀遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)行了研究。文章分為兩個(gè)部分： 第一部分：毛萼乙素通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡。毛萼乙素是一種從唇形科植物疏花毛萼香茶菜中提取得到的二萜類化合物。近年來(lái)的研究中，我們發(fā)現(xiàn)它具有很強(qiáng)的抗白血病細(xì)胞活性。本研究進(jìn)一步對(duì)毛萼乙素在人類淋巴瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制進(jìn)行了探討。結(jié)果顯示毛萼乙素對(duì)多種B和T淋巴瘤細(xì)胞均具有生長(zhǎng)抑制作用，并且在早期即激活caspase家族，顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在ca

2、spase活化的過(guò)程中伴隨著B(niǎo)id裂解及Bcl-2/Bax和Bcl-xL/Bax下調(diào)。毛萼乙素誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制涉及多途徑、多靶點(diǎn)，它不僅普遍抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB的表達(dá)水平；而且下調(diào)Akt活性，致其下游一系列底物，如p-Bad、IKKα/β和Raf-1失活，P21上調(diào)；最終導(dǎo)致NF-kB活性下降，細(xì)胞周期阻滯，細(xì)胞凋亡發(fā)生。毛萼乙素還能以依賴細(xì)胞內(nèi)活性氧的方式激活p-ERK表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡?？傊?，毛萼乙素是一種非常有前景的治

3、療人類淋巴瘤的候選靶向藥物。 第二部分：DNA去甲基化聯(lián)合組蛋白去乙?；敢种苿└淖兞馨土黾?xì)胞中PRDM1α和β異構(gòu)型的表達(dá)。PRDM1基因?qū)儆谝职┗騊RDM家族，是淋巴細(xì)胞分化過(guò)程中的普遍調(diào)控子。該基因能夠同時(shí)編碼兩種異構(gòu)型蛋白，PRDM1α和PRDM1β。這兩種產(chǎn)物的比例失衡與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及臨床預(yù)后密切相關(guān)。本研究從表觀遺傳學(xué)角度對(duì)PRDM1α基因在淋巴瘤細(xì)胞中的沉默機(jī)制進(jìn)行了初步地探討。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管PRDM1β表達(dá)水

4、平在不同的淋巴瘤細(xì)胞中存在著差異性，但是PRDM1α的表達(dá)無(wú)一例外地被下調(diào)，即PRDM1α/PRDM1β的平衡關(guān)系遭到了破壞。當(dāng)用表觀遺傳治療藥物5-Aza-CdR和SAHA聯(lián)合作用于淋巴瘤細(xì)胞時(shí)，能夠抑制淋巴瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，改變淋巴瘤細(xì)胞中PRDM1α和PRDM1β的表達(dá)水平，使其恢復(fù)PRDM1α/PRDM1β的平衡關(guān)系，從而誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。進(jìn)一步對(duì)有關(guān)DNA甲基化的研究證明，在PRDM1α和PRDM1β基因啟動(dòng)子CpG島區(qū)域存在