細(xì)胞周期激酶Aurora-A通過上調(diào)Cofilin活性促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動及肌動蛋白聚合的作用機(jī)制.pdf

1、目的：細(xì)胞周期激酶Aurora—A(Aur—A)是形成雙極紡錘體所必需的，且Aur—A的正常表達(dá)保證細(xì)胞分裂時染色體的準(zhǔn)確分離。我們發(fā)現(xiàn)在正常人乳腺上皮細(xì)胞MCF-10A中，過量表達(dá)Aur—A可引起上皮細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化獲得腫瘤特性：細(xì)胞過度增殖，組織表面出現(xiàn)不規(guī)則且有偽足形成，囊中細(xì)胞出現(xiàn)類似腫瘤特征的增殖伴隨凋亡現(xiàn)象，形成巨大畸形球狀實體。另外，我們還發(fā)現(xiàn)Aur—A具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移的能力，并發(fā)現(xiàn)該功能是通過調(diào)節(jié)Akt1的活性實現(xiàn)的。此

2、外，Aur—A的小分子抑制劑通過下調(diào)MAPK信號通路抑制鼻咽癌細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT)。這些結(jié)果說明Aur—A既具有使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的能力，也具有促進(jìn)細(xì)胞遷移的能力，進(jìn)而引起腫瘤的轉(zhuǎn)移，但Aur—A激酶如何使細(xì)胞獲得遷移能力及其作用機(jī)制尚未可知，本文主要探討Aur—A激酶促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動及腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制。 結(jié)論：采用人正常乳腺上皮細(xì)胞為模型，發(fā)現(xiàn)Aur—A具有促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞MCF-10A運(yùn)動的能力，該功能是通過上調(diào)Cofi

3、lin信號通路實現(xiàn)的。 1.過量表達(dá)Aur—A激酶或增強(qiáng)其激酶活性促進(jìn)人正常乳腺上皮細(xì)胞MCF-10A細(xì)胞的遷移能力，而干擾Aur—A的表達(dá)或抑制其激酶活性抑制MCF-10A細(xì)胞的運(yùn)動能力； 2.Aur—A促進(jìn)MCF-10A細(xì)胞的運(yùn)動能力與其細(xì)胞周期相關(guān)功能無關(guān)； 3.Aur—A調(diào)節(jié)MCF-10A細(xì)胞肌動蛋白的組裝：解聚及聚合能力。高表達(dá)Aur—A的細(xì)胞在細(xì)胞膜處形成突出，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白骨架的分布；增強(qiáng)肌動蛋

4、白的聚合能力以提供細(xì)胞運(yùn)動的能量，促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動； 4.Aur—A通過降低與肌動蛋白結(jié)合的Cofilin的磷酸化水平提高其活性，增強(qiáng)Cofilin與F—actin結(jié)合的能力，使其與F—actin共同定位于細(xì)胞突出的前端，加速肌動蛋白的聚合及解聚過程，進(jìn)而促進(jìn)MCF-10A細(xì)胞運(yùn)動； 5.Aur—A引起的細(xì)胞運(yùn)動能力的增強(qiáng)可被Cofilin的RNA干擾所抑制，且干擾Cofilin的表達(dá)，阻斷Aur—A引起的肌動蛋白骨架的重構(gòu)

5、及肌動蛋白的組裝；而有活性的Cofilin則可逆轉(zhuǎn)由于Aur—A缺失引起的運(yùn)動能力下降； 6.Aur—A通過上調(diào)磷酸酶SSH1L的轉(zhuǎn)錄及翻譯水平降低Cofilin的磷酸化水平，增強(qiáng)Cofilin的活性，而這一功能是依賴PI3K信號通路的：PI3K的抑制劑可逆轉(zhuǎn)Aur—A引起的細(xì)胞運(yùn)動能力的增強(qiáng)及肌動蛋白的重構(gòu)。 意義：本文闡明了細(xì)胞周期激酶Aur—A促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動的機(jī)制，提出了在乳腺上皮細(xì)胞中Aur—A—Cofilin信號