膠質細胞在保護多巴胺神經元的抗炎和神經營養(yǎng)機制中的作用.pdf

1、帕金森病(Parkinson′sDisease，PD)是第二常見：的慢性神經系統(tǒng)變性性疾病。它的主要病理特征是中腦黑質致密帶多巴胺(Dopamine，DA)能神經元漸進性變性脫失。PD的發(fā)病機制尚不完全清楚，也缺乏有效防止DA神經元進行性變性死亡的臨床治療手段。大量研究表明環(huán)境因素如病毒感染，腦外傷和農藥接觸等與PD的發(fā)生有關。而膠質細胞尤其是小膠質細胞介導的腦內炎癥則可能是這些環(huán)境因素導致DA神經元變性的共同機制。因此，抑制小膠質細胞

2、過度活化減少炎癥反應對神經元的毒性是治療PD的策略之一。 一、小膠質細胞在除草劑百草枯(Paraquat，PQ)誘導的DA神經元變性中的作用 (NADPHoxidase)釋放細胞外超氧化物進而促進其神經毒性作用。MPTP則無此作用。PQ是MPTP活性代謝產物MPP+的結構類似物，與Mpp+一樣通過DAtransporter(DAT)被DA神經元選擇性地攝入。PQ可與NOS等細胞內多種黃遞酶(diaphorases)進行氧化

3、-還原循環(huán)(redoxcycling)，產生大量的超氧化物而造成細胞損傷。有研究表明與神經元相比，星形膠質細胞由于能產生大量的谷胱甘肽而具有較強的對抗PQ造成的氧化應激損傷的能力，并能夠提供谷胱甘肽而保護神經元。但小膠質細胞在PQ造成的DA神經損傷中的作用尚無報道。 二、小膠質細胞和星形膠質細胞在丙戊酸的神經保護中的作用丙戊酸(ValproicAcid，VPA)，是一種臨床上常用的抗癲癇(Epilepsy)和治療躁狂抑郁綜合癥(

4、BipolarMoodDisorder，BD)的藥物。近年來很多報道指出VPA在多種中樞神經系統(tǒng)疾病模型中具有明顯的神經保護作用。關于VPA神經保護機制的研究主要集中在VPA對神經元的直接作用上，膠質細胞在此可能起到的作用并未得到關注。 三、組蛋白去乙?；?HistoneDeacetylase，HDAC)抑制物的DA神經營養(yǎng)作用 最近的研究發(fā)現(xiàn)VPA作為一種短鏈脂肪酸，能夠抑制HDAC的活性，增加組蛋白的乙酰化程度。乙

5、?；墙M蛋白翻譯后修飾(Post-translationalModification)的一種，是調節(jié)染色質重塑(ChromatinRemodeling)和基因表達的重要機制之一。大多數(shù)情況下，組蛋白尤其是H3和H4的乙?；軐е赂_放’的染色質結構，使轉錄因子等蛋白質可能接近和結合DNA而促進基因轉錄過程；相反，組蛋白的去乙酰化‘關閉’染色質，抑制基因表達。組蛋白乙?；且粋€動態(tài)的過程，受到兩種作用相反的酶的調節(jié)。組蛋白乙酰基轉移酶(