氯乙烯致肝臟損傷及對代謝酶mRNA表達、酶活性的影響.pdf

1、該研究通過人群研究和動物實驗旨在闡明氯乙烯主要代謝酶的活性和mRNA表達與氯乙烯所致的肝臟損傷之間的關(guān)系,并初步探索主要代謝活化酶CYP2E1 mRNA的表達和其基因多態(tài)之間的關(guān)系,為闡述氯乙烯的毒理學(xué)機制提供依據(jù).現(xiàn)場衛(wèi)生資料表明,該廠氯乙烯生產(chǎn)車間的VCM濃度控制得比較好,歷年(1990-2003年)車間總的超標(biāo)率為2.84﹪.人群研究共調(diào)查氯乙烯接觸工人90名,對照42名.接觸組外周血淋巴細胞CYP2E1 mRNA的表達顯著高于對

2、照組(P<0.01),按累積接觸劑量進行分組后,差異仍存在極其顯著的意義(P<0.01).兩組工人在肝臟損傷的發(fā)生率上存在顯著性差異(OR=2.895,95﹪CI=1.156~7.248),同時發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細胞CYP2E1 mRNA表達和肝臟損傷也存在顯著性相關(guān)(偏相關(guān)系數(shù)0.277,P<0.01).接觸氯乙烯工人肝臟損傷的多因素logistic回歸分析進一步證實,淋巴細胞CYP2E1 mRNA表達是工人發(fā)生肝臟損傷的危險因素(OR=

3、3.655,95﹪CI=1.147~11.645).提示接觸氯乙烯個體外周血淋巴細胞CYP2E1 mRNA高表達者更易發(fā)生肝臟損傷,氯乙烯可能通過誘導(dǎo)體內(nèi)CYP2E1 mRNA表達導(dǎo)致活性中間產(chǎn)物增多,損傷肝臟.在氯乙烯接觸工人中,按肝臟損傷情況將工人分為"病例組"(33名)和"對照組"(30名),CYP2E1的基因頻率在"病例組"、"對照組"以及總?cè)巳褐械姆植挤螲ardy-weinberg方程,未發(fā)現(xiàn)肝臟損傷的工人攜帶CYP2E1<

4、'*>c2等位基因的頻率高,可能和樣本量較小有關(guān).接觸氯乙烯工人CYP2E1基因多態(tài)和外周血淋巴細胞mRNA表達的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn),在控制了年齡、吸煙、飲酒、接觸VCM的劑量以后,攜帶CYP2E1 c1c2基因型的個體其mRNA表達高于CYP2E1c1c1基因型者,但是差異還不具有顯著性,兩者的確切關(guān)系需要進一步深入的研究.雄性大鼠12周VCM染毒實驗結(jié)果表明,大鼠體重等一般指標(biāo)的變化在各劑量組和對照組差異不明顯;大鼠體內(nèi)VCM主要代謝酶活

5、性出現(xiàn)時間和劑量上的變化,尤其以肝臟代謝酶的變化更明顯:低劑量組CYP2E1活性隨染毒時間增加,染毒結(jié)束時,酶活性明顯高于染毒第3、6、9周(P<0.05).中、高劑量組大鼠酶活性隨染毒時間的增加而增強,在染毒第6周出現(xiàn)峰值,隨后緩慢下降;各染毒組GSTs的活性隨染毒時間增加表現(xiàn)為先升后降,至染毒第9周出現(xiàn)峰值,隨后活性急劇下降,至染毒結(jié)束時,各劑量組的GSTs活性均低于第9周同劑量組的GSTs活性,差異具有顯著性(P<0.05);AL