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文檔簡介
1、A t h e s i ss u b m i t t e dt oZ h e n g z h o u U n i v e r s i t yf o rt h ed e g r e eo f M a s t e rD i s c o v e r y o f a t o x i c g a i n ·- o f - f u n c t i o nf o r h u m a nA L S —c a u s i n gC u ,Z n
2、 S O D Im u t a n t s i ny e a s t S a c c h a r o m y c e sB yJ i a n g X i a o j i eS u p e r v i s o r :P r o f .Z h uZ h i w uO r g a n i c C h e m i s t r yC o l l e g e o f C h e m i s t r ya n d M o l e c u l a rE
3、 n g i n e e r i n gM a v ,2 0 1 4 - ,,摘要摘要肌萎縮側索硬化癥( A L S ) 是一種致命的漸進型神經退行性疾病。它是由遺傳缺陷或者非遺傳性因素造成的。發(fā)病年齡通常在4 5 歲至6 0 歲,發(fā)病后的生存時間一般為l 一5 年,目前還沒有可治愈的藥物。已有多個基因缺陷被發(fā)現(xiàn)引起A L S ,稱作家族性肌萎縮側索硬化癥( f A L S ) 。其中,最為著名的是由C u ,Z n S O D I的突
4、變而造成的f A L S 。C u ,Z n S O D l 因催化細胞中自由基的歧化反應而著稱。它在細胞抵抗超氧化合物對細胞的損傷過程中起關鍵作用。目前已發(fā)現(xiàn)近1 5 0 個C u ,Z n S O D I 的突變能導致f A L S 。轉基因小鼠研究結果表明f A L S 并不是因為突變使C u ,Z n S O D I 失去活性,而是使C u ,Z n S O D l 獲得了一個新的有毒功能導致的。同時,也認為不同的突變是通過相同
5、的機理引起f A L S 。但是,這一假說還未在實驗上被完全證明。至于突變使C u ,Z n S O D l 獲得了什么性質的有毒新功能還有待被發(fā)現(xiàn)。本論文選擇在酵母細胞中研究在人體中引起f A L S 的C u ,Z n S O D l 突變體A 4 V ,G 4 1 D ,G 4 1 S ,G 8 5 R ,G 9 3 C 和1 1 1 3 T 。我們實驗室的研究結果表明酵母細胞也是研究f A L S 的理想模型。我們發(fā)現(xiàn),當酵母細
6、胞的H + - A T P a s e P m a I 被過度表達時,酵母C u ,Z n S o d l 的G 8 5 R 突變使其獲得一個能使酵母細胞產生急劇形態(tài)變化和死亡的有毒新功能。酵母細胞和人體的C u ,Z n S o d l 相互間具有高度的同源性。因此,本論文在酵母細胞中研究人體C u ,Z n S o d l 的這些突變體是否獲得相同的有毒新功能。所得的實驗結果表明人體的C u ,Z n S o d l 完全能夠替代酵
7、母細胞的C u ,Z n S o d l 抵抗H 2 0 2 的毒性,使酵母細胞能夠在3 9 * ( 2 溫度下生長。人體C u ,Z n S o d l 也能夠像酵母的C u ,Z n S o d l 那樣使P m a l 正確定位于細胞膜。突變體A 4 V 和1 1 1 3 T 也能夠使s o d l d 細胞抵抗H 2 0 2 的毒性和在3 9 ℃溫度下生長。相比之下,其它G 4 1 D ,G 4 1 S ,G 8 5 R 和G
8、9 3 C 均在抗氧化和耐高溫方面顯示了不同程度的缺陷。盡管像A 4 V ,G 9 3 C 和1 1 1 3 T 這樣的突變體具有正常的催化歧化反應活性,然而在這些突變體細胞中P m a l .G F P 仍然發(fā)生了定位錯誤。在G 4 1 D和G 4 1 S 突變體細胞中,P m a l .G F P 有正確顯示細胞膜定位,也有發(fā)生了與A 4 V ,G 9 5 R ,G 9 3 C 和1 1 1 3 T 突體類似的定位錯誤。除了P m
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