維持性血液透析患者血清抗-PF4-H抗體水平、影響因素及血栓栓塞發(fā)病率的相關(guān)性研究.pdf

1、背景與目的：肝素誘發(fā)血小板減少癥(Heparin-induced thrombocytopenia，HIT)是肝素治療最常見的藥物源性并發(fā)癥，嚴重影響這些患者的預后。維持性血液透析(Maintenance haemodialysis，MHD)需要反復高頻次的使用肝素，因此更具有發(fā)生HIT的風險。中國慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)患病率超過10％，因尿毒癥而需要血液凈化治療的患者預計100～200萬。按

2、照全國血液凈化病例信息登記的數(shù)據(jù)，目前我國接受血液透析治療的患者超過23萬，但是中國目前尚無大樣本MHD患者的HIT相關(guān)研究報道。因此我們聯(lián)合北京、沈陽和大連三個城市10家三級甲等醫(yī)院血液凈化中心，首次完成了中國MHD患者HIT危險因素的大樣本多中心研究。外源性肝素可以與體內(nèi)血小板第4因子(Platelet fatctor-4，PF4)形成血小板第4因子/肝素(PF4/H)復合體，作為一種抗原性極強的復合物，可誘導體內(nèi)形成抗-PF4/H

3、抗體?？?PF4/H抗體在HIT發(fā)病過程中起到十分重要的作用，MHD患者抗-PF4/H抗體水平和陽性率是HIT相關(guān)臨床研究的焦點之一。并且，抗-PF4/H抗體與PF4/H復合物結(jié)合形成的PF4/H/抗體復合物，可以激活血小板，最終引發(fā)血栓栓塞事件。因此，抗-FP4/H抗體水平與血栓栓塞發(fā)生及其預測的研究日益受到重視。但目前主要集中于心臟外科手術(shù)體外循環(huán)抗凝的患者，而對MHD患者研究相對較少。此外，目前對HIT尚缺乏有效的預防和治療方法。

4、阿司匹林作為最常用的抗血小板藥物廣泛應(yīng)用于臨床，也有國外學者推測阿司匹林可能預防HIT，但是缺乏大樣本臨床研究證實?；谏鲜霰尘?，本研究目的在于：①明確中國MHD患者抗-PF4/H抗體陽性率；②闡明影響MHD患者抗-PF4/H抗體的因素；③解析MHD患者血栓栓塞事件與抗-PF4/H抗體濃度的關(guān)聯(lián)；④驗證阿司匹林對抗-PF4/H抗體陽性MHD患者的血小板減少和血栓栓塞發(fā)病率的影響；⑤探討MHD患者血栓栓塞事件預測方法。
　　材料與方

5、法：本研究由1項橫斷面研究和1項縱向隊列研究組成。橫斷面研究主要明確MHD患者抗-PF4/H抗體陽性率及其影響因素?？v向隊列研究主要闡明MHD患者抗-PF4/H抗體陽性與血栓栓塞事件發(fā)生的關(guān)系，初步建立并驗證MHD患者血栓栓塞事件預測模型。10家血液凈化中心最終納入813例MHD患者。于2009年11月至12月間各個血液凈化中心收集、分離和-40℃凍存全部入組患者透析前血清標本，其后全部血清樣本送至解放軍總醫(yī)院、全軍腎臟病重點實驗室，統(tǒng)

6、一進行ELISA-PF4/H抗體檢測。患者的臨床信息由各個血液凈化中心指定醫(yī)生負責收集整理后，匯總至解放軍總醫(yī)院、全軍腎臟病重點實驗室，由指定人員輸入數(shù)據(jù)并建立數(shù)據(jù)庫。本研究同時測定了北京、沈陽和大連三市的326例健康志愿者血清抗-PF4/H抗體，作為生理性抗-PF4/H抗體分布特征；并將生理性抗-PF4/H抗體的分布上限定義為抗-PF4/H抗體陽性的界值?？v向隊列研究人群來自解放軍總醫(yī)院血液凈化中心136例MHD患者(全部患者均來自于

7、橫斷面研究中的MHD患者)。從2009年12月至2010年11月記錄了該136例患者每個月的血小板計數(shù)、實驗室檢查結(jié)果及所有血栓栓塞事件。按照抗-PF4/H抗體陽性和是否服用阿司匹林將患者分為4組，比較4組患者12個隨訪月中血小板減少發(fā)生率，血小板計數(shù)，D-二聚體濃度及血栓栓塞事件的發(fā)病率。
　　結(jié)果：①健康人血清抗-PF4/H抗體濃度為16.8±4.6ng/mL，MHD患者血清抗-PF4/H抗體濃度為28.1±15.9ng/mL

8、，兩者存在顯著差異(p=0.001)。②以健康人血清抗體均值+3SD(即第99百分位數(shù))作為抗-PF4/H抗體陽性屆值，則MHD患者抗體陽性患者為255例，抗體陽性率為31.4％。③經(jīng)組間比較和Logistic回歸分析顯示：MHD患者的血清抗-PF4/H抗體陽性率與年齡、每周透析次數(shù)和抗凝劑類型(普通肝素或低分子肝素)顯著相關(guān)，而與透析齡和性別無明顯相關(guān)。④10家不同血液凈化中心患者的血清抗-PF4/H抗體陽性率波動于14.9％～58.

9、0％，存在顯著差別；并且不同血液凈化中心使用肝素/低分子肝素的比例是導致血清抗-PF4/H抗體陽性率率差異的重要原因。⑤血清抗-PF4/H抗體陽性患者中，服用阿司匹林的患者點時間血小板減少發(fā)生率和D-二聚體濃度均顯著低于未服用阿司匹林的患者。⑥抗-PF4/H抗體陽性的MHD患者中，血小板減少和血栓栓塞事件發(fā)生率，服用阿司匹林患者顯著低于未服用阿司匹林患者。⑦抗-PF4/H抗體陰性的MHD患者中，血小板減少和血栓栓塞事件發(fā)生率與是否服用阿

10、司匹林無明顯關(guān)聯(lián)。⑧COX風險比例模型分析顯示：抗-PF4/H抗體陽性是血栓栓塞事件的獨立危險因素；而服用阿司匹林不是栓塞的獨立影響因素，其作用依賴于一定抗-PF4/H抗體水平。⑨⑩通過對血栓栓塞事件的危險因素分析，采用Logistic回歸建立了血栓栓塞風險預測模型，經(jīng)ROC曲線下面積的比較證實：利用該模型對血栓事件預測的準確度，顯著高于單純的血清抗-PF4/H抗體水平。
　　結(jié)論：①中國北方城市MHD患者血清抗-PF4/H抗體陽