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1、霉酚酸酯是一種高效低毒的免疫抑制劑,其活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸(MPA)不同個體間藥代動力學(xué)差異大。MPA在肝臟中主要由LJGTlA9代謝生成MPAG,小部分由UGT287代謝生成AcMPAG。MPA能使病人發(fā)生毒副反應(yīng),其代謝產(chǎn)物乙?;牧u基葡萄糖苷酸(AcMPAG)是有毒性潛能的物質(zhì),兩者是霉酚酸酯產(chǎn)生毒副作用的主要原因。編碼代謝酶的基因多態(tài)性可能是霉酚酸酯代謝產(chǎn)物的藥代和其藥效個體差異的原因。UGTlA9 C一2152T和UGT287
2、 G211T突變分別是2004年和2003年通過測序發(fā)現(xiàn)的新突變,這些突變是否影響霉酚酸酯代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué),至今尚無報道。 建立了PCR—RFLP的方法分析IJGT287 G211T突變的基因型;Touch down PCR—RFLP的方法分析I_IGTlA9 C一2152T‘突變的基因型。Ih3T1A9 C一2152T在中國人群中為罕見突變。UGT287 G211T突變的等位基因頻率在中國人群中為15.8%,與日本
3、人測序報道的相似。中國男性的突變頻率比女性高。 在不同基因型的個體之間AcMPAG的Cma,x,AUC<,0-6>和AUC<,0-24>存在顯著性差異,呈明顯的基因一劑量效應(yīng)。在不同基因型的個體之間MPAG的Cmax,AUC<,0-6>,AUC<,0-24>和AUC<,0-∞>存在顯著性的差異。UGT287酶活性在野生型純合子、雜合子和突變型純合子個體中依次降低,UGT1A9酶活性卻依次增高,呈明顯的基因一劑量效應(yīng)。
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