多奈哌齊貼劑的處方優(yōu)化及藥動學(xué)研究.pdf

1、多奈哌齊是一種可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，可用于治療各個階段的（從輕度到重度）阿爾茨海默癥，其顯示有改善病人的精神狀態(tài)和保持腦功能活性的作用。目前該藥物的臨床主要使用口服劑型，如片劑和膠囊劑。調(diào)查顯示，阿爾茨海默癥在65歲以上人群中較為常見，患有此病的病人均需長時間給藥進行治療，而對于這類患者，通常吞咽困難，口服給藥順應(yīng)性較差，另外由于口服給藥造成的血藥濃度的劇烈波動，通常還會引起一些令人不舒服胃腸道副反應(yīng)，如惡心、嘔吐等。因此，為了提高

2、患者的順應(yīng)性，有必要研究一種更方便的給藥劑型。透皮給藥系統(tǒng)是指通過皮膚表面給予藥物，藥物經(jīng)由角質(zhì)層、表皮層和真皮層，最后進入血液循環(huán)達到一定的血藥濃度，進而對疾病進行治療和預(yù)防。經(jīng)皮給藥具有能夠在較長時間內(nèi)保持相對恒定的血藥濃度、減少或消除肝臟首過效應(yīng)、降低毒副作用、提高患者用藥順應(yīng)性等特點，這對于不能自主用藥的阿爾茨海默病患者是一種理想的給藥方式。
　　本文的目的是在前期研究的基礎(chǔ)上，以溶解性、釋藥性、經(jīng)皮滲透性和穩(wěn)定性作為考察

3、指標(biāo)，優(yōu)化多奈哌齊貼劑處方，以獲得能夠持續(xù)給藥5～7天的多奈哌齊貼劑。根據(jù)前期基礎(chǔ)，考察了脂肪酸酯1和脂肪酸酯2及不同的醇作為促滲劑，對多奈哌齊體外透過及穩(wěn)定性等的影響，篩選對多奈哌齊有利的酯和醇。使用穩(wěn)定性加速試驗、體外釋放和透皮試驗考察兩種壓敏膠對多奈哌齊的溶解性、釋藥性和穩(wěn)定性的影響，篩選優(yōu)化的混膠配比。通過SD大鼠試驗，比較多奈哌齊口服給藥和透皮給藥藥動學(xué)差異。
　　研究結(jié)果表明脂肪酸酯1與脂肪酸酯2的促滲效果相當(dāng)，脂肪酸

4、酯1的長期穩(wěn)定性優(yōu)于脂肪酸酯2，因此選擇脂肪酸酯1加入到貼劑中。貼劑中加入一元醇4對于多奈哌齊有明顯的促滲作用，但對于多奈哌齊的穩(wěn)定性、持黏性等方面卻有著不利的影響，因此不考慮將醇加入貼劑體系中。使用混合壓敏膠DT87-A和DT87-B質(zhì)量比為1/2作為基質(zhì)時，多奈哌齊經(jīng)皮貼劑中藥物濃度超過20％（wt）不產(chǎn)生結(jié)晶，貼劑中有關(guān)物質(zhì)的生成量較少且藥物的體外經(jīng)皮滲透速率相對較高，體外小鼠皮率達60％。大鼠藥動學(xué)實驗表明，多奈哌齊經(jīng)皮給藥系統(tǒng)