類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者脂代謝研究.pdf

1、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種累及全身多關(guān)節(jié)、導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙的炎癥性自身免疫疾病，其基本病理改變是關(guān)節(jié)滑膜炎癥。RA患者的平均壽命明顯縮短，比普通人群病死率增高近70%，而心血管疾病是RA患者的首要死亡原因，約占RA死因的50%，RA被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)心血管病的危險(xiǎn)因素。研究表明RA患者罹患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）的危險(xiǎn)性明顯增高，在年輕

2、RA患者中增加幅度最為顯著，傳統(tǒng)的心血管病危險(xiǎn)因素（高血脂、高血壓、糖尿病、肥胖等）不能解釋這一現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)RA患者中發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerotic，As）遠(yuǎn)比普通人群常見(jiàn)，大多數(shù)患者在病程早期無(wú)臨床癥狀，但冠狀動(dòng)脈已發(fā)生明顯病變且危及生命，認(rèn)為RA心血管事件的高發(fā)生率是其動(dòng)脈硬化的快速發(fā)展所致。因而RA與As的關(guān)系近年來(lái)引起極大關(guān)注，成為該領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)。結(jié)合臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查，有學(xué)者將RA患者發(fā)生As的危險(xiǎn)因素

3、大致歸納為三組：炎癥介質(zhì)、異常脂質(zhì)譜和前血栓形成因子。 有關(guān)RA患者血脂變化文獻(xiàn)報(bào)道不一，有研究報(bào)道RA患者血脂譜表現(xiàn)為低總膽固醇（Total cholesterol，TC）、低高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、高三酰甘油（triglyceride，TG），也有報(bào)道RA患者的脂質(zhì)譜可出現(xiàn)TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipopro

4、tein cholesterol，LDL-C）水平（或LDL/HDL）升高。炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等與HDL-C或其主要載脂蛋白（apolipoprotein，apo）A-I的濃度呈負(fù)相關(guān)。 氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL）在As的發(fā)生發(fā)展

5、中起重要作用，高Ox-LDL水平是預(yù)測(cè)As性心血管疾病發(fā)生的有力指標(biāo)。小而致密低密度脂蛋白（sd-LDL）易被氧化，可導(dǎo)致Ox-LDL水平升高。Ox-LDL除經(jīng)清道夫途徑被巨噬細(xì)胞吞噬外，還可與自身抗體結(jié)合，進(jìn)而形成低密度脂蛋白循環(huán)免疫復(fù)合物（low density lipoprotein-immune complexes，LDL-IC）。LDL-IC不僅具有高效致As作用，水平高低亦是As發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)LDL-IC是一

6、種很強(qiáng)的誘導(dǎo)物，經(jīng)FcRγ受體途徑誘導(dǎo)膽固醇酯在人單核巨噬細(xì)胞內(nèi)堆積轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，且效果強(qiáng)于其他途徑；同時(shí)釋放多種細(xì)胞因子、破壞血管內(nèi)皮、誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，加速As進(jìn)程。高脂蛋白（a）[lipoprotein，Lp（a）]作為As性心、腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已得到公認(rèn)，人體內(nèi)同樣存在氧化Lp（a）[Ox-Lp（a）]及其自身抗體，進(jìn)而形成Lp（a）循環(huán)免疫復(fù)合物[Lp（a）-IC]，具高效的致As作用；且CHD患者Ox-Lp（a）

7、及Lp（a）-IC水平均明顯升高。 因此，對(duì)RA患者的脂質(zhì)水平進(jìn)行檢測(cè)，分析RA患者的Ox-LDL、Lp（a）和循環(huán)免疫復(fù)合物的水平，研究其氧化易感性及抗氧化能力，有利于探討其冠心病高發(fā)生率的機(jī)制。 目的：1.分析類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者血脂、載脂蛋白和氧化修飾低密度脂蛋白等脂質(zhì)水平的異常特征及與炎癥的關(guān)系；2.分析活動(dòng)和非活動(dòng)性RA患者天然、氧化脂蛋白（a）及循環(huán)免疫復(fù)合物水平差異及與炎癥的關(guān)系；3.分析RA患者丙二醛

8、修飾低密度脂蛋白、低密度脂蛋白循環(huán)免疫復(fù)合物水平及與炎癥指標(biāo)的關(guān)系；4.分析活動(dòng)性RA患者氧化低密度脂蛋白水平、其氧化易感性及其相互關(guān)系。通過(guò)對(duì)上述脂質(zhì)代謝的分析，探討RA患者與心血管病高發(fā)生率的關(guān)系。 方法：1.RA患者55例，正常對(duì)照組60例。檢測(cè)兩組受檢者的TC、TG、HDL-C、LDL-C、apoAⅠ、apoB和Ox-LDL的水平，RA患者還需檢測(cè)ESR、CRP和類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）水平

9、。2.活動(dòng)型RA患者24例，非活動(dòng)型RA患者31例，正常對(duì)照組60例。對(duì)受檢者天然、氧化Lp（a）和Lp（a）-IC水平分別用ELISA法進(jìn)行檢測(cè)。3.單純類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者（單純組）42例，合并心血管疾病患者（并發(fā)癥組）13例，正常對(duì)照組60人。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)分別測(cè)定三組受檢者的血漿丙二醛修飾低密度脂蛋白（MDA-LDL）、LDL-IC水平。4.采用序列超速離心分離23例RA患者及25例正常對(duì)照組血漿LDL，體外Cu2+介導(dǎo)的LD

10、L氧化分析其氧化易感性的變化；ELISA法檢測(cè)體內(nèi)Ox-LDL水平。結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。 結(jié)果：1.RA患者TC、TG、LDL-C、apoB和Ox-LDL水平均明顯高于對(duì)照組（P<0.01）； apoAⅠ、HDL-C水平雖有升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RA患者ESR分別與HDL-C（r=-0.316，P=0.019）和apo AⅠ（r=-0.335，P=0.012）負(fù)相關(guān)；CRP分別與HDL-C（r=-0.396，P=0.003）和a

11、po AⅠ（r=-0.374，P=0.005）負(fù)相關(guān)；而RF與血脂水平不相關(guān)。2.活動(dòng)型RA患者天然、氧化Lp（a）水平和Lp（a）-IC均明顯高于對(duì)照組（P<0.01），亦高于非活動(dòng)型RA患者（P<0.05和0.01）；而非活動(dòng)型RA患者和對(duì)照組間比較無(wú)差異。ESR與天然Lp（a）（F0.315，P=0.019）、Ox-Lp（a）（r=0.371，P=0.005）和Lp（a）-IC（r=0.419，P=0.001）均呈正相關(guān)，CRP亦

12、均與天然Lp（a）（r=0.324，P=0.016）、Ox-Lp（a）（r=0.459，P=0.000）和Lp（a）-IC（F0.529，P=0.000）呈正相關(guān)。3.與對(duì)照組比較，RA并發(fā)癥組的血脂和載脂蛋白水平有升高趨勢(shì)，僅apoB有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；單純組患者的TC、TG、LDL-C和apoB水平顯著高于對(duì)照組；并發(fā)癥組、單純組兩組間血脂和載脂蛋白水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并發(fā)癥組、單純組和對(duì)照組血漿MDA-LDL水平分別為187.81±9

13、0.89mg/L、102.01±57.73mg/L和32.65±27.00mg/L，LDL-IC水平分別為2.58±1.69AU、1.87±0.74AU和1.21±0.38AU；兩組RA患者上述兩指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組（P<0.01），且并發(fā)癥組高于單純組（P<0.01或0.05）。LDL-IC與CRP正相關(guān)（r=0.282，P=0.037），MDA-LDL與ESR呈正相關(guān)（r=0.268，P=0.048）。4.活動(dòng)型RA患者Ox-LDL

14、水平顯著升高（101.78±53.53 vs.74.16±17.36μg/mL，P<0.01），LDL氧化的延滯時(shí)間縮短（P<0.05），氧化速率、總氧化值升高（P<0.05或0.01）。RA患者Ox-LDL水平同LDL氧化的延滯時(shí)間相關(guān)（r=-0.618，P=0.002）。 結(jié)論：1.RA患者血脂、載脂蛋白和Ox-LDL水平發(fā)生顯著變化，炎癥活動(dòng)與其脂代謝異常相關(guān)聯(lián)，Ox-LDL可能在炎癥、脂質(zhì)和內(nèi)皮功能障礙之間起到了鏈接作用

15、，導(dǎo)致RA患者動(dòng)As的發(fā)生、發(fā)展。2.RA患者天然、氧化Lp（a）水平發(fā)生顯著變化，炎癥反應(yīng)對(duì)Lp（a）代謝具調(diào)節(jié)作用，加速其在體內(nèi)的氧化，出現(xiàn)高水平的Ox-Lp（a），進(jìn)而形成Lp（a）-IC，參與并加快了RA患者As的進(jìn)程，高Lp（a）、ox-Lp（a）及IC是RA患者心血管疾病的高發(fā)生率和死亡率的新危險(xiǎn)因素。3.RA患者M(jìn)DA-LDL、LDL-IC水平顯著升高，特別是并發(fā)癥組MDA-LDL水平較單純組升高更明顯，提示高M(jìn)DA-LD