重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌的對(duì)照研究.pdf

1、[背景和目的] 胃癌是一種預(yù)后較差的惡性腫瘤疾病，在全世界惡性腫瘤死亡率中列第二位。外科手術(shù)是其主要治療手段之一，對(duì)D2術(shù)式手術(shù)后的病人，術(shù)后輔助化療的療效已在西方人群中得到證實(shí)。在世界上許多國(guó)家里，多數(shù)胃癌病人確診時(shí)病期較晚，病人很可能已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部晚期的情況。晚期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）占胃癌的60％-80％，多數(shù)病人不能治愈，其早期診斷率低，手術(shù)切除率低，五年生存率低，化療因可

2、緩解臨床癥狀、延長(zhǎng)生存期而成為晚期胃癌綜合治療中必不可少的重要組成部分。盡管晚期胃癌的治療方案層出不窮，但迄今為止，晚期胃癌的治療尚無“金標(biāo)準(zhǔn)方案”，目前已被證實(shí)對(duì)胃癌治療有效的化療藥物數(shù)量有限，一些新的抗癌藥物如紫杉醇、多昔紫杉醇、CPT-11、S-1、卡培它濱等正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，期待這些新的抗癌藥物的應(yīng)用能給晚期胃癌的治療帶來新的變化。目前多個(gè)研究已經(jīng)報(bào)道，法國(guó)學(xué)者De.Gramont設(shè)計(jì)的草酸鉑聯(lián)合甲酰四氫葉酸（CF）和5-氟尿嘧

3、啶雙周方案（FOLFOX4方案）治療晚期結(jié)直腸癌療效顯著，毒副反應(yīng)輕微，是治療結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，目前該方案也常用于胃癌治療。另外，目前抗血管生成治療已成為腫瘤治療的一個(gè)重要手段，但文獻(xiàn)報(bào)道單藥治療療效并不樂觀。國(guó)內(nèi)采用大腸桿菌作為蛋白表達(dá)體系生產(chǎn)出了重組人血管內(nèi)皮抑制素（Recombinant Human Endostatin），商品名為恩度注射液（Endostar Injection）。臨床前研究結(jié)果顯示該藥能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增

4、殖、血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。Ⅰ、Ⅱ期臨床結(jié)果證明該藥單藥臨床應(yīng)用安全有效。 本研究的目的即：通過隨機(jī)、開放、對(duì)照臨床研究方案，對(duì)比恩度注射液聯(lián)合奧沙利鉑（L-OHP）、亞葉酸鈣（CF）、5-氟脲嘧啶（5-FU）（FOLFOX4方案）組與單純FOLFOX4化療組治療晚期胃癌，在臨床療效、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）、生活質(zhì)量評(píng)分（QOL）、不良事件等方面的差異，觀察評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)一類抗癌新藥——恩度注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌的安全性

5、和有效性。 [方法] 將66例符合研究標(biāo)準(zhǔn)的晚期胃癌患者隨機(jī)分為2組。試驗(yàn)組（33例）采用恩度注射液聯(lián)合FOLFOX4方案化療。具體化療方案為L(zhǎng)-OHP（奧沙利鉑）120 mg/㎡，用5％葡萄糖注射液（5％GS）靜脈滴注2小時(shí)，第一天給藥；CF（業(yè)葉酸鈣）200mg/㎡，靜脈滴注2小時(shí)，第1～5天給藥；5-FU（5-氟脲嘧啶）400 mg/㎡，靜脈滴注，第1～5天給藥。每21天為1周期，化療4個(gè)周期。恩度注射液：在化療第

6、1天，將恩度注射液7.5 mg/㎡，加入0.9％生理鹽水（NS）250 ml稀釋后，靜脈緩慢滴注，滴注時(shí)間3～4小時(shí)；每日一次，連用14天為一個(gè)療程。間歇7天后，重復(fù)使用，共4個(gè)療程。并以同期33例有相同特征并行FOLFOX4方案治療的患者作對(duì)照。觀察兩組的有效率、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）、生活質(zhì)量評(píng)分（QOL）和不良反應(yīng)。 [結(jié)果] 66例患者在治療過程中沒有出現(xiàn)無法耐受的毒性等原因而退出研究的病例。1.在近期療效上，試

7、驗(yàn)組與對(duì)照組有效率（RR）分別為54.55％和36.36％，兩組對(duì)比無顯著性差異（P=0.138）；臨床受益率（CBR）分別為90.91％和69.70％，兩組對(duì)比差異有顯著性（P=0.030）。2.療效相關(guān)因素比較，試驗(yàn)組和對(duì)照組在初治與復(fù)治病例療效比較差異無顯著性（P=0.741、P=0.947）；在不同病理類型療效比較差異無顯著性（P=0.510、P=0.629）；臨床分期療效比較，試驗(yàn)組的ⅢA期病例療效優(yōu)于Ⅳ期病例（P=0.016

8、），對(duì)照組的ⅢA期、ⅢB期病例療效優(yōu)于Ⅳ期病例（P=0.020，P=0.037），而試驗(yàn)組的ⅢB期與Ⅳ期以及兩組的ⅢA期、ⅢB期之間療效比較差異無顯著性（P>0.05）。3.試驗(yàn)組隨訪33例，中位TTP為237d，對(duì)照組隨訪33例，中位TTP為153d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0000）。4.試驗(yàn)組患者治療后的生活質(zhì)量評(píng)分值較治療前升高，分別為44.30±3.90和40.52±3.34，經(jīng)統(tǒng)計(jì)有顯著性差異（P=0.000），而對(duì)照組治

9、療后生活質(zhì)量評(píng)分值較治療前降低明顯（P=0.000），分別為37.79±4.17和40.94±3.93，試驗(yàn)組在提高生活質(zhì)量方面有一定的優(yōu)勢(shì)。5.兩組患者的治療毒性均以血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)和外周神經(jīng)感覺異常多見，但試驗(yàn)組與對(duì)照組在不良反應(yīng)發(fā)生率的比較無顯著性差異（P>0.05）。6.恩度注射液試驗(yàn)組臨床觀察中沒有出現(xiàn)與恩度相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，未引起心肝。腎功能損害，恩度注射液臨床使用安全性較高。 [結(jié)論] 恩度注射液聯(lián)